教学重点内容的选择
1肿瘤病理学至关重要恶性肿瘤预后一般较差，将给病人及家属带来很大的压力和负担。疾病的病理诊断是肿瘤疾病诊断和治疗的依据。对于可以手术的病人通过手术切除瘤组织得到病理诊断，如无手术适应证或者因为其他原因无法手术，应尽可能通过穿刺取得活检送细胞学或者组织病理学诊断，便于明确诊断并判断疾病的预后，避免误诊和误治，以提高肿瘤治愈率和病人生存质量。通过对肿瘤病理学的学习，将有利于医学生掌握肿瘤细胞的组织学特点，也能对肿瘤疾病的诊断和治疗起到积极意义。
2肿瘤的分子生物学知识是肿瘤治疗方法的基础目前，人类对肿瘤的认识不再停留在形态学上，20世纪80年代以后，随着肿瘤多因素致癌理论以及癌基因和抑癌基因的发现，肿瘤的病理学发展到分子水平，肿瘤的诊治从而展示出良好的前景，这要求我们必须将教学深入分子生物学水平。通过对癌基因和抑癌基因、细胞分化与凋亡、基因表达失控等知识的讲解可以帮助学生了解肿瘤相关临床和基础研究的动态及方向。
3治疗方式的选择至关重要恶性肿瘤四大治疗手段分别为手术、放疗、化疗、生物治疗。但由于3/4左右的肿瘤病人在就诊时已发展到中晚期，单靠一种治疗手段很难治愈肿瘤。目前世界治疗肿瘤已进入综合治疗的时代，我们根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋势，有计划地应用现有的手术、化疗、放疗及生物治疗，依照不同病例特点，进行有机组合，以期达到最佳的治疗效果。人们在综合治疗癌瘤时，大多先切除原发病灶，再辅以化疗，这不仅有利于病情分期，同时又可避免错过那些对化疗不敏感肿瘤手术切除的机会。
4肿瘤治疗的规范化和个体化肿瘤性疾病的规范化治疗是肿瘤治疗的最佳方法，考虑到病人的个体化差异，既要体现规范，又要体现出类似于传统医学辨证施治的理念。由于我国现有的医疗体制，专科医生大多从自身专业出发，过分强调专科治疗的重要性而忽略了其他治疗手段的合理使用。这些问题势必影响学生对肿瘤治疗的整体观念，故应在临床教学中予以强调。同时，现代的肿瘤治疗正朝着循证医学方向发展。遵循循证医学也要求为病人制定出规范化、个体化的治疗方案。强调肿瘤治疗的规范化和个体化将有助于培养医学生的辩证思维，也能为病人制定出更加科学合理的治疗方案。
5积极学习和探索新技术，提高病人生存质量由于医学界积极探索对肿瘤治疗的新技术、新方法，寻找更合理的治疗模式，肿瘤的治疗不断出现新发展。现今外科手术强调延长生命、治愈肿瘤的同时保留器官功能，提高生活质量，如:直肠癌近年由于消化道吻合器的广泛推广和应用，使许多原来需作肠造口(人工)的直肠癌病人免去了人工的苦恼，提高了病人的生活质量;分子靶向治疗:在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞;放疗设备和技术的改进和提高，精确定位、精确放疗使正常组织保护得更好，肿瘤剂量得以提高，提高了肿瘤的局控率。目前肿瘤成为多发病、常见病，作为医学生，应该对其治疗进展、新技术有更多的了解。
教学方法的选择与探讨
1PBL教学法PBL
教学法是20世纪60年代中期首先由加拿大的麦•克玛斯特大学医学院推行的一种新教学模式。该教学法以疾病问题为基础，以学生为中心，以教师为引导。肿瘤从病因方面与基础及临床多学科有广泛交叉:许多肿瘤的诊断依赖于病理诊断;很多肿瘤可以导致多系统功能损害，伴随的临床症状相当复杂;还有的肿瘤发病机理与免疫系统密切相关，要求医生对免疫学有深度掌握。临床肿瘤学的这些特点更适合应用PBL教学法。
这样一种教学模式可以在对常见的九大恶性肿瘤讲述过程中运用，即通过初步提出问题，准备讨论提纲;根据问题预习讨论提纲，分学习小组;课堂启发讲授;以问题为基础进行讨论;教师归纳总结并对共同性问题和争议大的疑难问题进行分析;总结归纳本课程的重点难点这样一个过程来完成教学单元任务。这一过程不应是对一个案例进行简单探讨的过程，而是在医学的学习过程中创设的一种可以让学生自己尝试的安全的环境。基于医疗安全的考虑，医学教学中往往不会直接让学生对患者进行治疗的尝试。而在PBL模式下，问题的设计会唤起学生的求知欲，学生通过控制讨论和教师的指导，经历一个尝试－失败－接受反馈－再尝试的过程，从而被激发起思考及探索欲望，获得不同于课堂讲授的学习体验。这种教学方法通过师生双向互动打破了传统的单向讲授式教学的模式，能提高医学生学习的积极性和主动性，更能深度提出问题、分析问题、解决问题。
2讲授示教加多媒体课件法适用于既有理论
又有实践的内容，理论强的内容以讲授为主;操作性内容以模型示教及课件演示为主。讲解时，有些采用边讲解示教、边演示课件的方法，有些采用先讲授、示教，再课件演示的方法。根据不同内容灵活使用教学方法。现代高等教育的教学方式已经进入多媒体教学时代，多媒体教学是结合以多媒体、网络等计算机技术为核心的综合技术。这种教学方式直观、高效、内容丰富、表达力强，是临床肿瘤学教学的最好形式。如解释肿瘤的发生、发展及一些分子靶向治疗药物的作用机理，其内容抽象复杂，学生难以理解和掌握。在教学中利用多媒体技术，将肿瘤细胞的分裂、肿瘤微血管的形成及分子靶向治疗药物作用于肿瘤细胞靶点后所产生的一系列生化反应，以动画的形式在课堂上展现，取得很好的教学效果。
教学过程应是从学生本身出发，而不是从学科出发。讲授过程中的互动是必不可少的要素。应当在教学中鼓励学生进行比较、应用、分析、综合，而非仅限于听课和记忆。利用讨论、个案研究、设定引起其兴趣的问题并鼓励从专业角度去解决等方式，在讲授基本理论的基础上创造一个批判性的学习环境，允许学生以批判的态度思考，对别人的思想提出有探索性的质疑，而教师则可以尝试检验其推理或质疑的质量，给予其鼓励。学生能从课堂中获得学习的技巧、态度、习惯，比掌握单纯的知识更为重要。
3加强临床见习与临床实习，培养医学生肿瘤临床工作能力医学生临床见习与实习是医学教育的重要环节，在教学过程中，适当安排课时进行临床见习，使学生直观地学瘤疾病知识，深刻地掌握肿瘤疾病的诊断和治疗。一年的临床实习中，如何安排肿瘤病种的临床实习，关系到学生能否将学到的肿瘤学知识来处理肿瘤疾病的关键。常规的安排忽略肿瘤科的临床实习，尤其是放疗科的实习，这不利于医学生肿瘤学知识的学习和巩固，不利于医学生在临床工作中处理肿瘤疾病。只有通过充分的肿瘤临床实习，才能为将来的肿瘤临床工作打好基础。具体实习安排:在经过普内科及外科实习之后，安排1－2个月左右的化疗科和放疗科实习，这样才能巩固已学的肿瘤学知识，才有可能深刻领会肿瘤综合治疗的概念，明确肿瘤治疗过程中手术、放疗、化疗、中医中药治疗及其他疗法的适应范围，正确选择合理、规范的综合治疗方案。在1－2个月的实习过程中主要培养学生如下几种能力。
3．1肿瘤的临床思维能力在学生进入肿瘤科实习后，我们用类似导师制的临床教学模式，对每批进入我科的实习生均固定教师进行指导。通过导师的言传身教，向学生传授肿瘤临床思维能力。所谓临床思维能力是指临床医生在疾病的诊疗过程中，利用所获得的有关疾病的感性材料(如病史、症状、体征、实验室检查及各种器械检查结果等)，结合所学的理论知识，用自己的思维方法来综合分析，从而达到正确诊断疾病并提出治疗方案的理性思维过程。
实习过程中，应鼓励学生作出疾病的判断与治疗方案的选择，并要求其对此提供推断的依据，这种真实的任务往往会比模拟的情景更能激发学生的兴趣与探索欲。而导师在此过程中，不只是评判其对错，还需要评价学生的推断过程，使其掌握问题的实质而非单纯的结果。通过这种能力的培训，树立起临床诊疗工作的基本思路和学习方法，帮助他们尽快实现从学生到临床医生的角色转变。
3．2医患沟通能力在科室实习、见习期间，还应该加强对实习学生医患交流能力的培养，医患交流是整个医疗过程中的重要环节。医患交流技能的培养，对临床学习的效果及毕业后顺利进入医生角色都将产生深远影响。肿瘤患者一般情况之下都要面对生理及心理的双重痛苦，需要医护人员及社会的关心。因此，认真倾听患者的心声，解除他们心理上的负担和生理上的病痛，是肿瘤患者治疗过程中不可或缺的环节。通过指导教师的言传身教，树立良好的医德医风，从而使实习生形成良好的医德医风观念。
3．3肿瘤的综合治疗和跨学科思维能力在临床实习过程中，教师组织学生参与病例讨论和教学查房，提出启发性的问题。如针对乳腺癌的患者，把肿瘤学基本原则贯穿整个教学过程中，可以让学生掌握好乳腺癌综合治疗原则、无瘤原则、肿瘤三级预防、临终关怀等。同时培养实习生跨学科思维能力，理解病人保乳及再造术中与美学和整形学的关系。另外还可通过乳腺癌基本理论和手术方式的变化说明循证医学的重要性。通过这些方面的培训，提高了他们开放性思维能力。
完善教学质量评价与考核体系
为保证临床肿瘤学授课教师授课质量和效果，在课程结束，我们根据考试成绩以及教学质量调查的反馈进行教学分析，认识到传统方法不能满足学生的学习要求。通过问卷调查反馈信息，学生普遍反映喜欢PBL教学模式和临床实习的导师制度，并认为:通过这样的方式可以提高学习兴趣和主动性，培养自学能力、分析问题和解决问题的能力，对今后的科研及临床工作有较大的帮助。
1.1临床资料
本组一共有7例胰腺-实性假状瘤患者，男1例，女6例，年龄均在20～59岁之间，平均年龄为32岁。7例中有2例出现腹部疼痛而就诊；有1例患者因为感觉腹部内含有块状物就诊；有2例是CT影像学检查发现左肾上腺占位；2例患者进行B超检查发现胰腺占位而就诊。本组的7例患者腹部均未有过手术史、外伤史以及胰腺炎病史。检查患者的身体：其中有3例患者在触诊可扪及腹部肿块，却均无明显的阳性体征。7例患者的糖苷类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原125（CA125）、血清癌胚抗原（CEA）等肿瘤的标记物检查均未发现任何的异常。7例患者通过B超、CT以及MRI等检查发现腹部包块，卵圆形或圆形，呈实性、囊性或囊实性的肿物，界限清晰。7例患者在术前的诊断：胰腺囊腺瘤有2例，胰腺囊腺癌有1例，左肾上腺占位有2例，腹膜后占位有1例，有1例确诊为小肠间质瘤。
1.2方法
本组的7例患者均采用手术治疗。手术过程中发现有1例患者因为肿物的浸润致使脾脏的动脉静脉被包绕；有3例患者因为肿物与脾脏发生了粘连现象，因此必须实行胰体尾切除术和脾脏的切除术；其他的患者均进行单纯的肿物切除术。其中有2例患者在手术中经过使用细针穿刺细胞病理学的检查证实为该病。手术完成之后切下的肿物均采用病理学检查，并进行免疫组化分析。使用10%的福尔马林固定标本，在脱水之后用石蜡包围，做切片为4μm，采用苏木素-伊红进行染色。免疫组化分析使用链霉素抗生素蛋白-过氧化物酶染的方法进行。所使用的抗体有孕激素受体、波形蛋白、神经元特异性烯醇化酶、角蛋白等。
2结果
2.1病理检查
2.1.1巨检
7例患者中有2例患者的肿物位于胰腺的头部，有2例位于胰体，3例位于胰尾。肿物直径为4～15cm，平均为8cm。其中有4例患者的包膜比较完整，3例患者的包膜不完整而且还和脾脏发生粘连现象。肿物的切面囊实性，囊性区为灰褐色，实性区为灰白色，在囊性区还能见渣物样，还有2例患者的囊壁出现了钙化。
2.1.2组织学检查
肿瘤由不同比例的实性、假和囊性结构混合组成。肿瘤的实性区由形态一致，中等大小的细胞组成，瘤细胞呈巢状、片状和一些不规则的梁状排列。细胞质较为丰富，呈透明状或嗜酸性，有时还会含有过碘酸雪夫染色阳性的嗜酸性小滴。细胞核呈卵圆形或圆形，其中的染色质细腻、均匀，还能见到凹陷或者是核沟，核分裂很少见。在肿瘤间质内有较为丰富的血管，在距离血管较远处的细胞常出现坏死、变性，致使残留在血管旁的细胞环绕着血管形成了假状的排列，纤细的血管轴心常常呈明显的透明变性和黏液变性。假状结构之间的空隙内充满大量的红细胞，呈血管瘤样改变。实性区或出血灶周围可见胆固醇裂隙和泡沫细胞积聚。
2.1.3免疫组化分析
免疫组化是诊断肿瘤的关键，诊断此瘤须辅以免疫组化。本文7例SPTP报道中，PR阳性的有5例(5/7)；NSE的阳性有7例(7/7)Vientiane的阳性有4例(4/7)；CK的阳性有4例(4/7)；Sin的阳性有2例(2/7)。
2.2治疗及随访
本组的7例患者在手术之后有1例出现了胰瘘，进行了保守治疗之后痊愈出院，其他的6例患者手术疗效甚佳，痊愈之后出院。
3讨论
3.1临床特点
胰腺实性假状瘤是发生在胰腺或胰腺周围的比较少见的肿瘤，发生在胰腺周围罕见，可能起源于异位胰腺。该瘤细胞既能表达上皮性标记物和间叶性标记物，且能表达内分泌和外分泌标记物，因此多数学者认为来源于胰腺的潜能干细胞。该病的发病率较低，临床上并无特异性的表现，长以体检发现或腹部肿块为首发症状，但同时由于部分医生在检查上的认识不到位，常会将该病误诊，进而以过术后的病理检查能确诊该病。本文报道的7例胰腺SPT发生与胰腺的任何部位，并未出现很明显性的倾向，2例位于胰体，2例位于胰腺头部，3例位于胰尾；有3例出现包膜不完整且与脾脏粘连，2例囊壁钙化。WHO把SPT定性为具有低度恶性潜能的肿瘤，因此术前正确诊断是至关重要的，对手术范围起决定性作用。Pettiness等认为,SPT术前及术中细针穿刺细胞病理学是诊断这种少见胰腺肿瘤的可靠依据。由于诊断有不确定性和肿瘤细胞可能因穿刺而播散，也有学者认为不宜穿刺活检。鉴于SPT绝大多数为良性，我们认为穿刺细胞病理学可行，以提高术前正确诊断率。
3.2鉴别诊断
①胰腺内分泌肿瘤：临床上此瘤常伴有神经内分泌紊乱症状，组织学上肿瘤一般无完整包膜，多数伴不完整且和脾脏发生粘连现象，易伴出血、坏死及囊性变。②黏液性囊性肿瘤：此瘤常见于胰尾，体积较大，呈囊性，单房或多房囊腔内含胶状混浊液体，伴明显纤维性包膜。③胰母细胞瘤：此瘤多发生于男性儿童，肿瘤由上皮成分和间叶成分构成，在肿瘤中总可找到似胰腺的腺泡、腺样结构，若以腺泡排列的上皮细胞巢为主，常可见鳞状小体，无假状瘤结构；免疫组化结果显示胰酶阳性而Vientiane阴性。
3.4治疗与预后
治疗的本病采用手术切除，依照肿瘤的形态、所处位置、有无出现转移或者是浸润而确定手术的方式。至于肿瘤发生了恶变的病人，在手术中要适宜的扩大切除的范围，使患者术后预后良好。肿瘤的转移并非标志预后不良，有关学者总结，每当肿瘤被切除了以后，其预后和SPT未发生转移相当。通过切除术治愈的高达96%，仅约4%的患者在术后会复发或局部转移，如少数病例生物学行为活跃，侵犯周围组织与器官，提示具有低度恶性，甚至有发生淋巴结、肝、结肠转移。所以建议密切随访，加深对此瘤的预后判断。
统一的教学大纲是实施肿瘤学教学的前提。因此，根据留学生肿瘤学教学目的和要求，制定规范合理的教学大纲至关重要。大纲的制定不但要立足于基本理论、基础知识，而且也要反映目前肿瘤学领域的发展现状，及时、适当地修订、更新，做到与时俱进。高质量的教材是提高留学生肿瘤学教学质量的基础，专业肿瘤学教材要适应教学大纲要求，应该选择经典英文原版的医学教材，具有语言纯正、图文并茂、既与国际医学教育接轨又符合国内教学实际，适合留学生双语医学教学。
2对授课教师的要求
师资培养是留学生教学的重要和关键环节。我校留学生教学过程采用全英文授课的形式，要求教师必须运用英语正确表达专业术语与常规交流。要求从事留学生临床课程教学的教师不但要有丰富的临床工作和教学经验，更需具备相当高的英语口语表达能力、向学生传道授业、答疑解惑；同时也要求教师有较高的听力水平，便于教师和学生在课堂内外互相交流，这是留学生教学得以顺利实施的前提和保证。此外，还要积极更新授课方式和手段，有效利用幻灯、光学投影、电脑多媒体。此外，与国内学生相比，留学生思维活跃，喜欢课上、课下提问，要求教师在教学过程中改变过去传统的“灌输式”授课模式，尽可能吸收国外先进的教学手段和经验，增加互动式教学，提高临床教学质量；激发教师不断提高自身的综合素质，以适应形势发展的需要。在此基础上，要求授课教师，除了有丰富的学术内涵之外，还必须将临床经验与教学大纲的要求科学地加以归纳总结，对授课内容的良好组织才能，丰富而精炼的语言表达能力，优秀的课堂教学气氛控制能力。两者有效地结合，不仅有助于留学生理解抽象深奥的相关理论，而且在相同的时间内增加了教学信息量，提高了教学效率。
3丰富肿瘤学教学内容
3.1强调多学科综合治疗观念早在20世纪六七十年代，人们就发现恶性肿瘤是一个全身性的疾病，容易播散、转移，单一治疗可能导致治疗失败，因此肿瘤学家提出了肿瘤综合治疗的观念。肿瘤综合治疗是指根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋向，有计划、合理地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和改善生活质量。目前，肿瘤治疗的现状是各专科医生过分强调本专科治疗的重要性，忽略了其他治疗手段的合理运用。因此在留学生教学过程中，需要强调学科间的联系与协调，强化肿瘤多学科综合治疗的理念[2]。教学方法可以采用典型病例的讨论来实施启发式教学、案例式教学、以问题为基础的教学手段，例如乳腺癌，有手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等多种治疗手段，教师带领学生全面分析病人机体状况、肿瘤类型、分期、月经情况、激素受体情况及基因表达情况等多方面因素，从繁杂的治疗方法中去伪存真，共同探讨并制定一套最佳的综合治疗方案，让学生对肿瘤的治疗有全面正确的认识。
3.2培养循证医学思维培养留学生循证医学思维是肿瘤学教师临床教学中不可推卸的责任。首先，依据留学生喜欢提问的特点，培养学生提出问题的能力，即根据患者机体状况、肿瘤类型、病理分期，选择什么样的治疗方案；其次利用留学生英语基本功好的便利条件，指导留学生利用互联网或其它媒体进行全面检索，参阅各种临床试验结果，并行归纳整理；第三步是评价检索结果，应用临床流行病学及循证医学质量评价的标准，从证据的真实性、可靠性、临床价值及其实用性等方面作出具体的评价，找出最为可信的研究结论，一般来说，严格设计和实施的多项大宗前瞻性随即对照临床试验（RCT）的综合分析结果（如meta分析）[3]，或有明确结论的大样本RCT，可靠性最高；第四步要结合患者的实际情况，辩证施治，制定个体化的治疗方案；第五步是进行疗效评价，统计治疗结果，并与循证医学结果对照，进而提出新的问题，再寻找新的证据。通过以上训练使留学生逐渐培养成应用循证分析法指导临床决策的习惯，从而为以后从事肿瘤临床工作打下坚实的基础。
3.3加强留学生临床实习管理医学生临床实习是医学教育的最后阶段，是培养合格医学人才的重要环节，也是医学生在医学领域由感性认识过渡到理性认识的实践阶段[4]。这一阶段的好坏，直接关系到医学生在以后的工作中解决实际问题的能力。加强学生临床肿瘤学实习对于培养他们工作兴趣，锻炼工作能力大有裨益。在留学生进入临床科室后，科室安排临床经验丰富，口语表达能力强的教师进行一对一的实习带教，在与患者交流困难时，带教教师要帮助留学生与患者进行沟通。实习过程中开展系列临床讲座，活跃学术气氛，加强留学生基本知识、基本理论、基本技能的训练，严格病例书写，开展病例讨论，最终使留学生掌握常见恶性肿瘤的流行病学、病因学、基本临床表现与诊断方法，熟悉各种常见肿瘤化学治疗、放射治疗、介入治疗、生物治疗及姑息治疗的原则和方法，手术治疗的适应症与禁忌症，并能够正确选用综合治疗方案。
4教学方案的实施
4.1优化考核评估体系对于接受高层次教育的医学留学生来说，其学习、工作具有复杂性、创造性的特点，有些因素很难通过传统的考核方式来体现。因此，考核方式要根据不同的考核内容和考核目的采取不同的方法，以保证评价的客观、全面。既要对留学生灵活运用所学知识分析问题、解决问题的能力进行综合评价，也不能忽视对基本理论和概念的笔试。根据肿瘤专科的特点，可由肿瘤外科、肿瘤内科和放射治疗科等专业联合组成考核组，通过具体病例，考核留学生对肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、肠癌、淋巴瘤等主要病种的综合诊治能力，增强肿瘤规范化治疗、综合治疗的意识。通过考核，及时发现教学缺陷并予以纠正，达到提高留学生肿瘤学教学效果的目的。
4.2搭建双语肿瘤网络教学平台随着信息技术向网络化、数字化、智能化等方面进一步发展，以及教育理论与教育技术的更加丰富，以多媒体和网络技术为基础的信息化环境和数字化教学资源已成为教学的新兴方式并逐渐发展成熟，开辟了课外教学空间，创建了师生交流平台，且具有无时空限制、无流量限制、扩充性好、画面形象生动等优点。肿瘤学教学知识体系庞大，往往缺乏系统性、整体性，有限的课堂时间往往不能覆盖所有知识点，网络教学平台的搭建很好的解决了困扰肿瘤学教学的难题。我们拟创建的双语教学版区包括肿瘤学基础理论、肿瘤学实验技术、临床肿瘤学概论、肿瘤学临床实践、病例讨论分析、肿瘤学科研动态、师生交流空间。这样可提高留学生自主学习的积极性，改变以讲为主的教学模式，教学立体感增强，前后知识更加融会贯通，师生交流更加方便快捷，教学质量必然得到提升。
实验组
综合美国精神病学教授Barrows提出的PBL（Problem-BasedLearning）教学法和哈佛大学教授兰德尔首创的CBL（Case-BasedLearning）教学法，笔者结合我院实际加以改进：在原有带教条件的基础上，在带教开始时向学生发放打印版的本次课程相关的NCCN指南中文版的内容，带教老师对打印稿里的指南内容进行简单讲解，然后留十分钟的时间让学生自由研读，之后带教老师对打印稿内容进行总结概述，对本次课程所设计的肿瘤的诊断和鉴别诊断、手术指征、治疗方法等进行系统讲解。最后笔者通过一个具体的本肿瘤的病例，结合大纲要求，进行分析解读。于每周日晚上对本周带教的学生进行理论和实践技能考核，并记录分数，以供日后的效果对比研究。
学习效果观察见表1。
讨论
肿瘤学的教学改革是一项长期的工作，不能一蹴而就，只有在前人教学的基础上不断摸索，找出结合当前实际的最好教学方法，才能提高教学质量，加强临床医学生的学习效果。医学生只有掌握了各种恶性肿瘤的流行病学特点，懂得其病理生理机制，了解恶性肿瘤的三级防治知识，熟悉各种常见肿瘤的临床特点，才能比较好的诊断所收治的病人是否为肿瘤病人以及肿瘤的类型，对继续在本科收治还是转科治疗的决策具有现实意义。
本组实验研究发现创新教学实验组的考核结果要显著优于传统教学对照组（P＜0.01）。PBL的以问题带动教学，可以充分发挥学生的主观能动性，提高学生学习的积极性，使学生在授课期间的精力相对集中，记忆效果加强。CBL的教学方法使用具体案例为导向，通过讨论的方式，显著激发了学生自己根据所学基础医学和临床医学知识结合文献检索进行探索新知识的自觉性，可以把学生对具体问题具体分析的综合能力得到提升。
笔者根据我校本科临床学生的知识掌握情况，在吸取上述两种国际上较为先进的教学方法的基础上，结合我科室带教条件的实际，通过NCCN指南中文版部分打印稿为切入点，糅合PBL和CBL方法灵活教学，可以使学生的学习效果有长足意义上的提升。
EBME（evidence-basedmedicaleducation，循证医学）的教学在国内医学院校的热度越来越高，临床医学生和临床医生对其都充满了好奇心。在肿瘤学教学的时候，我们应该明确授课结合循证医学进行的目的是为了更好的指导学生去学习研究，不要为了教学而教学。国际上评价一个医学院校教学水平的一个最重要指标就是其所培养的学生发现问题解决问题的效率和速度的高低。实践是检验真理的唯一标准，我们近年所教授的部分临床本科学生已经毕业并且走向临床，他们大部分都能比较好的处理遇到的肿瘤病人，基本杜绝了此类病人的漏诊和误诊。”灌输式”的教学方法，有其存在的意义，可以以比较小的成本使学生快速的接受大容量的知识，提高其知识广度。
肿瘤学近年发展迅速，新的药物、新的临床研究结果不断出现，新的诊疗指南内容不断更新。由于教科书内容往往落后临床进展，当出现书本与临床实践不一致时，往往让学生感到无所适从。
2如何培养和提高临床思维
培养和提高学生的临床思维能力，需要带教老师放弃灌输式的教学模式，营造开放自由的学习气氛，鼓励学生大胆反思，提出问题，探查假设，寻求合理的解决方案;要让学生乐于独立分析判断，不再盲目接受别人的观点。通过形式和内容的创新，在教学活动中，老师和学生共同参与，每个人都贡献自己的智慧，让不同的观点进行交锋，在发现问题———试验性解决———批判性检验———产生新发现的过程中，不断锻炼、提高思维能力。
2．1改进病例讨论的形式和内容病例讨论不能选择单一的病种，不能从病因、发病机制、临床表现到治疗方案的顺序，按照教科书重复课堂上已经讲解的内容。这种“正向”思维并不符合工作实际，因为大多数患者事先并没有明确的诊断。应该按照临床工作需要，由症状体征、检查结果开始，最后到疾病的方式，“逆向”分析和思维，综合以往所学的知识，并从中做出筛选，提出合理的诊断和处理。例如:在病房选取“淋巴瘤合并发热”的病例，以病例讨论的形式，安排学生进行分组，分别针对肿瘤、呼吸、心血管、风湿免疫、感染性疾病等学科进行文献学习和深入地分析，然后提出各自的诊疗意见。通过准备，可以引导肿瘤组发现淋巴瘤是一种全身性疾病，淋巴瘤本身可以导致发热，但也常合并细菌感染，并结合文献阐述该病的病理特点、疾病转归预后和治疗方案;呼吸组可以分析发热的热型，提出淋巴瘤患者发热，可能合并肺结核、支气管内膜结核、肺炎、霉菌感染等情况;心血管组可以针对感染性心内膜炎，败血症等病变进行鉴别诊断;风湿免疫组应该排除红斑狼疮、成人Still综合征、干燥综合征等结缔组织病;感染性疾病组可分析合并伤寒、副伤寒、非典等可能。每个小组都进行发言，每个人都从别人的观点中得到新收获，使得整个讨论充满活跃的气氛，扩宽学生的思路，不再局限于简单的退热处理和化疗，将多个学科的内容融合在一起，使学生对疾病的认识不再局限于一个器官或一个学科，诊断和鉴别诊断的能力得到提高。在讨论结束后，通过追踪病情的转归，还可以进一步验证讨论的结果，使学生真正感受到临床工作的成就感，更加热爱医学工作。
2．2改变教学查房模式教学查房是培养临床思维的典型模式，但是在传统的教学查房过程中，老师讲得多，学生忙着记;老师提问的少，学生主动提出疑问的更少。教学查房应该以学生为主导，老师可以先提出诸如“胃癌术后患者出现呕吐的原因”等开放性问题，让学生进行分析讨论，自由发言，引导学生发现问题———不同的外科手术方式有何异同，是否有术后并发症;手术是否完全切除，是否有残留，是否复发;术后影像学有没有改变;有没有梗阻可能;有没有药物影响;有没有脑转移;有没有合并糖尿病，电解质紊乱等等。鼓励学生提出问题后，分析不同情况的判断依据，寻找诊断和鉴别诊断的依据，通过询问病史、体格检查和实验室器械检查，来验证自己的观点，并给出处理方案。
2．3加强文献学习文献学习绝不是就某篇文献是否读懂为目的，而是要通过不同文献的对比分析，了解学术观点不断演变的过程，发现专家学者如何在前人的基础上不断推陈出新，如何创立自己的学术观点。这不仅促进学生思维能力和自学能力的发展，也为今后的终身学习打下良好的基础。例如:通过检索webofscience数据库，组织学生探讨“肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKI)治疗的由来”。指导学生在文献检索中追溯TKI药物的研发过程，对比不同时期临床试验的研究目的、实施方案和研究结果，分析其中的局限性和创新点。学生可以从中发现TKI治疗的机制，TKI应用的局限性，如何筛选优势人群，如何确定优势人群是由表皮生长因子受体(EGFR)突变引起的，如何应对TKI治疗耐药，EGFR突变检测手段的优劣性等等。还可以让学生比较不同年份美国国立综合癌症网络(NCCN)指南关于TKI治疗策略的变迁，让学生真切感受到临床研究如何影响并改变临床实践，如何给患者带来实实在在的获益。
2．4参加患者健康宣教活动参加健康宣教活动，是学生与患者及家属接触、交流的绝好机会。通过给患者及家属举行健康宣教活动，例如提供“癌痛治疗”的用药指导，消除患者使用止痛药物的恐惧心理，教会患者评估疼痛，合理调整药物剂量，及时处理爆发事件，及早发现不良反应并进行预防。通过患者现场提问，学生现场回答的方式，让学生运用所学知识现场解决问题，让学生在分析和解释的过程中，提高思维能力、语言表达能力、活动组织能力;让学生在行医之初就具有良好的沟通能力，日后能更好地处理医患关系。
DNA和组蛋白的甲基化修饰
DNA甲基化同众多疾病的发生与发展密切相关，特别是癌症，其发生过程中癌细胞基因组整体的欠甲基化和局部区域的超甲基化是其典型特征。超甲基化体现在抑癌基因的启动子区被异常甲基化，整体的欠甲基化同重复序列(如转座子)以及癌基因的启动子区的甲基化程度减小、基因组遗传不稳定性的增加密切相关。研究特定癌症中超甲基化基因的工作较多，包括乳腺癌、结肠癌、髓细胞性白血病、肝癌和卵巢癌等。随着高通量分析手段如ChIP－on－chip和ChIP－seq最近的发展，现在研究者真正能够在基因组尺度分析基因组－表观组相互作用及其对基因表达的影响。一些用于表观组分析的生物信息学软件也已经开发出来，如EpiGRAPH和Galaxy，两者结合起来可以证实富含SNP的启动子的表观遗传学修饰。当然还有一些较大规模的DNA甲基化相关数据库:如MethDB、MethyCancer、PubMeth和MethCancerDB。
MethDB和MethyCancer还提供了DNA甲基化的可视化工具。DNA甲基化是肿瘤的形成过程中可逆的表观遗传修饰，其过程是由DNA甲基化转移酶(DNMT)来完成的。DNA甲基化转移酶已成为目前DNA去甲基化恢复抑癌基因功能的热点靶分子，通过DN-MT抑制剂，可以使肿瘤中许多超甲基化的基因被重新激活。如DNMT抑制剂5－氮胞苷(5－azacyti-dine)，能够参与DNA的合成，通过阻断DNMT在甲基化反应中的中间步骤，导致细胞的DNMT被迅速清除同时造成基因组DNA的去甲基。5－氮胞苷的脱氧核糖类似物，如5－aza－2＇－deoxycytidine(decitabine)、Fazarabine、zebularine等也具有DNMT抑制剂的作用。
Xu等分析了启动子甲基化对BRCA1转录的影响，用5－aza－CdR和TSA瞬间处理UACC3199细胞系后，检测到了BRCA1mRNA和BRCA1蛋白的重新表达。而用zebularine处理该细胞系，则不能诱导BRCA1的重新表达。CpG位点的甲基化可降低BRCA1启动子对转录因子的易感性，这是严重甲基化的癌细胞中BRCA1下调机制之一。异染色质蛋白1(HP1)是一种强转录抑制因子，位于浓缩的沉默染色质区。HP1蛋白结合到染色质上一定程度是由特异性识别第9位赖氨酸(K9)被甲基化的H3组蛋白尾端的保守染色质结构域所介导的。这种结合是不稳定的，在有丝分裂过程中，可以被H3的第10位丝氨酸(S10)磷酸化伴随第14位赖氨酸(K14)乙酰化所逆转。这些组蛋白修饰也可根据几种受MAP激酶和NFkappa－B通路调节的诱导型启动子的活性观察到。这些修饰也可通过核受体对转录活性起作用。
组蛋白的乙酰化修饰
因核小体组蛋白乙酰化和去乙酰化影响染色质的结构及形态变化并直接参与基因表达的调节，且该修饰是可逆的，这为研究肿瘤的药物治疗提供了平台。目前与组蛋白异常去乙酰化修饰调节相关的抗肿瘤药物研发集中在HDACs抑制剂上。这类调节组蛋白异常去乙酰化的HDACs抑制剂在体外实验中能选择性的阻滞细胞周期、促进细胞分化、诱导细胞调亡、抑制血管生成等，同时对正常的细胞表现出相对较小的毒副作用，但这种选择性的作用机制目前尚不清楚。目前已经确认的HDACs抑制剂分为两类:天然化合物及其衍生物、从化合物库中筛选得到的药物。
天然化合物及其衍生物包含有:TrichostatinA(TSA)、Depudecin、CHAP31、TrapoxinA、TrapoxinB、Apicidin、Butyrates、Valproicacids、Pyroxamide等，其中Butyrates，Valproicacids属于短链脂肪酸类，Tri-chostatinA、Pyroxamide等属于异羟肟酸类，Depude-cin、Apicidin、TrapoxinA、TrapoxinB等属于环状四肽类。从化合物库中筛选得到的药物主要有SAHA及MS－275，SAHA属于异羟肟酸类，MS－275属于苯甲酰胺类。有研究报道，HDACs抑制剂TSA与DNMT抑制剂decitabine能协同逆转某些高甲基化的肿瘤抑制基因，使其重新表达;DNMT抑制剂能增强HDACs抑制剂所诱导的对肿瘤细胞的促凋亡作用。
染色体重塑
染色质重塑是基因表达调控过程中一个非常重要的环节。染色质重塑主要包括2种类型:一种是依赖ATP的物理修饰，另一种是依赖共价结合反应的化学修饰。依赖ATP的物理修饰主要是利用ATP水解释放的能量，使DNA超螺旋旋矩和旋相发生变化，使转录因子更易接近并结合核小体DNA，从而调控基因的转录过程。依赖ATP的染色质重塑活性导致超螺旋扭转，引起核小体重塑。依赖ATP的染色质重塑复合体都含有一个具有DNA激活的ATP酶活性部位，即ATP酶亚基，其核心功能是水解ATP并利用ATP水解释放的能量去减弱核小体中DNA－组蛋白的结合力。
由于核小体发生了上述重塑，使得各种染色质重塑ATP酶聚集到特异DNA位点如启动子上，与DNA结合蛋白如转录因子发生直接相互作用，激活基因转录过程。此外，在核心组蛋白氨基末端，组蛋白乙酰化通常和基因表达活化有关，而组蛋白脱乙酰化，在基因抑制中发挥作用。越来越多的研究表明，依赖ATP的染色质重塑复合体和肿瘤的形成发展有关，因此，对染色质重塑复合体及其作用机制的研究对揭示基因转录的调控、基因表达的抑制、DNA重组、复制和损伤修复以及肿瘤等一些疾病的发生发展有极为重要的意义。
生物芯片技术在肿瘤研究中的应用
高通量、基因组尺度的表达谱技术的发展可使研究者对肿瘤基因组的全貌进行透视。特别是高密度微阵列和基于测序的策略已经广泛用于确证肿瘤的遗传(如基因剂量，等位状态，和基因序列突变)和表观遗传(如DNA甲基化，组蛋白修饰和microR-NA)异常。尽管这些一维表达谱技术的应用对于癌基因的发现有所帮助，但受低频率事件影响的基因常被忽略。而多维平行分析的整合手段能够证实通常受多种机制干扰，但在低频率时受单一机制和组分影响的基因和通路。利用平行整合的多维手段研究肿瘤基因组，能够对驱动肿瘤细胞的关键基因和通路有更深入的了解。
生物芯片(bio－chip)是近年来发展起来的一种高通量分析工具，在各种组学，如转录组学、代谢组学以及表型组学研究中发挥着重要的作用。生物芯片的广泛应用也促成了一些新的学科如系统生物学的出现，为肿瘤生物学研究带来了新的希望。例如目前应用较广泛的一种生物芯片—DNA芯片，可用于基因诊断、基因表达分析、新基因发现及各种病原体的诊断等。由于生物芯片技术可以对DNA，RNA和蛋白质进行高通量分析，为肿瘤的分子生物学研究提供了一个良好的工具。
1突变和多态性检测
肿瘤细胞的基因突变和多态性是肿瘤分子生物学的重要特征之一，以往研究突变和多态性多采用PCR－SSCP，手工或自动测序、异源双链分析等方法，所有这些方法都无法进行大规模和自动化的分析，而DNA芯片技术可克服这些不足。
Hacia等(1996)用寡核苷酸芯片检测乳腺癌基因BRCAI第11个外显子(3．45kb)内所有可能的杂合性突变，包括碱基替换及小的插入、缺失等，并据此确定发病风险。在分析的15个病例中，14例为阳性，而20例对照均未出现假阳性，同时检出8个单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)。尽管BRCAI基因可在22个编码外显子内发生突变，但是他们仅有5592个碱基组成，因此，有可能制造一个合适的芯片来检测出所有可能发生的突变。单核苷酸多态性(SNPs)广泛存在于各种生物基因组中，根据其在基因中的位置，可将SNPs分为外显子SNPs(eSNPs)，内含子SNPs(iSNPs)，和启动子SNPs(pSNPs)。在编码区域(cSNPs)和调节区域(rSNPs)的SNPs对基因功能最可能有影响。根据但核苷酸替代对功能影响的表现，可分为未知功能SNPs，候选SNPs和蛋白质SNPs。现在许多生物信息学资源和分析工具已经开发出来用于SNPs研究，例如:FlySNPWebsite，JSNPdatabase，SNPseek，SNPbrowserSoftware，SNPsFinder，GeneSNPsdatabase，SIMP，MouseSNPs，SeattleSNPs，ForensicSNPInformation，SNPselector和ssSNPer等。
DNA芯片技术用于基因组研究可创建第三代遗传图。Wang等用芯片技术鉴定出3241个单核苷酸多态性(SNPs)，并构建了2227个SNPs的遗传连锁图谱。个体SNPs基因型可为评价疾病易感性和治疗优化选择的基础。在人类基因组中大约1kbp出现一个SNPs，若能将所有SNPs信息装入DNA芯片中，则可检测肿瘤患者与正常人以及不同肿瘤患者遗传背景的差异，为肿瘤的发病机理提供遗传学依据。
2基因诊断与肿瘤基因表达模式
将正常人基因组DNA和肿瘤病人基因组DNA与DNA芯片上的微阵列进行杂交，可分别得到标准图谱和肿瘤的病变图谱。通过两种图谱的比较分析，可以得到肿瘤的DNA信息，突变、缺失等异常发生在何部位?属于什么样的异常?得出正确的判断后就可针对病变的靶序列设计基因药物或基因疫苗，改变靶序列的表达情况，达到治疗的目的。表达谱芯片以其大规模、高通量和并行处理的优点，为研究肿瘤发展中的基因开关及表达程度提供了强有力的工具，并可随时获得肿瘤细胞生长各期与肿瘤生长相关基因的表达模式，从而使肿瘤的分子分型成为可能。
利用基因芯片获取基因表达数据，采用eQTL作图方法筛选cis－或trans－转录调节因子，对于了解肿瘤生长相关基因的表达调控方式，构建基因调控网络以及认识肿瘤发生机制都十分重要。
3基因组分析及发现新基因
Welford等应用代表性差异分析结合微阵列杂交检测了两例不同生物学活性的Ewing’s肉瘤组织，一例为进展和转移较快，另一例局限且治疗效果良好。两类肿瘤组织的mRNA经反转录成cDNA后首先进行RDA，RDA后的产物用“鸟枪法”克隆入质粒载体扩增后高密度排列到玻片上制成芯片。RDA方法可提供差异表达基因的浓聚库，与cDNA芯片联合则可以同时、快速、可重复地筛查上万种DNA分子，从而获得差异表达基因库。
Yang等应用抑制性消减杂交结合DNA芯片技术对ER阳性和ER阴性的乳腺癌细胞系基因差异表达进行了研究。经过序列分析发现4个克隆分别为细胞发育因子19(cytokeratin)，GA－TA－3，CD24和谷胱甘肽－S－转移酶u－3，另外4个克隆与两个基因的EST序列一致，其余2个克隆为新基因序列。国内上海血液病研究所应用DDPCR和DNA芯片技术研究全反式维甲酸对急性早幼粒白血病细胞株NB4作用前后基因表达谱的变化，发现169个基因上调或下调，其中8个是未知的新基因。从上述研究中可以看出DNA芯片技术分析基因在不同时空表达及发现新基因方面是一个非常有效的技术。
4生物大分子相互作用研究
蛋白质芯片的作用原理同酶联免疫吸附测定(ELISA)。蛋白质芯片不仅可以检测蛋白质与蛋白质之间的相互作用，而且还可以测定蛋白质与DNA，RNA，配体和其他小分子化合物之间的相互作用，在肿瘤和其他疾病中可用于药物靶向的研究与新药的研制，同时也可用于自身免疫性疾病的诊断。德国学者Leuking等用人胎脑cDNA文库hExl中的92个表达克隆产物及4例对照标木制成的蛋白质芯片与单克隆抗体RCS－His孵育，检测RCS－His6标记融合蛋白在每一克隆的表达。在92个hEXI表达克隆中有54个克隆的插入序列与GenBank登记的人类基因序列一致。Leuking等人仍用上述蛋白质芯片分别与人类三磷酸甘油醛脱氢酶(APDH)、热休克蛋白90a的羧基端片段(HSP90a)和a－微管蛋白相应的单克隆抗体反应，以观察单克隆抗体的特异性。蛋白质芯片可用于检测已知抗体的特异性;另一方面根据抗体的交叉反应可以发现蛋白质相互作用的新途径，特别适用于配体—受体及药物作用机制的研究。
MacBealh等根据DNA微阵列原理，设计出了蛋白质微阵列(Proteinmicroarray)。与微阵列上样品共孵育的蛋白质、酶作用的底物或小分子物质分别标有不同颜色的荧光基团，反应结束后采用通用的激光共聚焦扫描分析系统进行检测，这不但提高了检测的信息量:而且整个操作过程简单易行。
肿瘤生物信息学研究方法
21世纪是生命科学的时代，生物信息学为生命科学的发展提供了便利和强有力的技术支持，具有重要的基础研究价值。在应用研究方面，生物信息学在寻找人类疾病基因、预测基因和蛋白质表达的结构及功能和合理设计药物等方面都起着至关重要的作用。过去几十年，已经收集了大量有关癌症分子和遗传特征的信息。这些知识主要是基于还原论途径，同时癌症也被认为是“系统生物学疾病”。而复杂的生理过程不能通过简单地了解各个部分的功能来认识。不能用现有的处理复杂问题的方法将所有知识进行整合，还必须考虑生物网络:复杂问题的了解不考虑基因组之外的影响是不可能的。系统生物学将实验的多变量数据与数学和计算机方法相结合，模拟生物系统进行假设检验，或从高通量数据来说明未知的东西。代谢组学可建立基因型和表型之间的连接，提供信息以对病理机制和代谢表型进行全面了解，为新的靶向药物提供筛选工具。人们越来越清楚，所有复杂性状都受控于多个基因，涉及分子相互作用网络。IntNetDB正是基于类似的思想为研究基因相互作用而编制的数据挖掘工具。徐兴兴等通过IntNetDB找到基因PPP4R1的伙伴基因，应用CFinder工具找其社团基因，Chilibot在线工具分析社团基因与肿瘤的关系，继而推测PPP4R1与胃癌的联系。
1986年，华盛顿大学的Swanson教授提出了基于文献的知识发现(Literature－basedDiscovery)的理论，指出非相关的生物文献中可能隐含着大量的不为人知的科学知识(UndiscoveredPublicKnowl-edge，UPK)。目前，对生物医学文献的挖掘研究已成为生物医学领域的研究热点，应用到生物医学研究的各个领域。通过文献挖掘的方法以及生物信息学的分析可以发现蕴藏在文献中潜在的知识。
李铁求等(2009)通过FACTA工具从PubMed找出前列腺癌的相关基因进行分类，利用GATHER、PANTHER、STRING和ToppGene等在线工具对雄激素非依赖型前列腺癌特异表达基因进行生物信息学分析。筛选雄激素非依赖型前列腺癌特异基因128个，这些特异表达基因在细胞信号转导、凋亡、肿瘤生成、细胞粘附、细胞增殖和分化等生物学过程起着重要作用。通过生物信息学对雄激素非依赖型前列腺癌特异表达基因的挖掘发现，MMP9、EGFR、MMP2、ADM、MIF、IGFBP3、IL2、MET、BAD、RHOA、SPP1、EP300、SMAD3、RAF1、PTK2、TGFB2等基因在雄激素依赖型转变成非依赖型前列腺癌中可能起着重要作用。建立独立的肿瘤相关的生物信息数据库可以更好地为肿瘤的研究提供支持。如美国癌症研究院(NCI)的小鼠肿瘤生物学数据库(MTB，tumor．informatics．jax．org，强生研究院的小鼠数据库和人类肿瘤联盟的小鼠肿瘤模型数据库，法国的国际癌症研究院(IARC，www．iarc．fr/)的人类肿瘤和细胞p53基因突变数据库，斯坦福大学的SMD(genome－www5．stanford．edu/)数据库、耶鲁大学的YMD数据库和欧洲生物信息学研究院(EBI)的ArrayExpress数据库等。利用EST数据库对全基因组进行肿瘤差异表达基因的生物信息学筛选，是一种经济快速有效的筛选方法。对肿瘤标志物的鉴定具有重要意义，为肿瘤差异表达基因的筛选策略提供了新的思路。
利用gPET配对末端策略，EdisonT．L等将作图精度提高到100bp，MCF7乳腺癌细胞系基因组结构图对癌基因组所有可能的遗传重排提供了详细综合的注释。为了进一步分析，EdisonT．L等将MCF－7全长680，000bp的cDNA克隆定位到同一细胞系的gPET重排图谱上。重叠被认为是导致融合转录的部分有效重排。该研究组已经证实了近450个可产生可变转录的假想重排，约75个达到了多标签水平。
在基因组水平对于肿瘤相关基因进行扫描和筛选，可以很快地找到肿瘤易感基因和发病基因，同时依据生物信息学手段，可以很快地设计出针对这些靶标的治疗药物。因此，随着生物信息学在肿瘤研究方面的应用，人类将逐渐认识肿瘤发生的分子机制，为抗肿瘤药物的设计和研究提供参考，使人类将会有更好的手段去预防和治疗肿瘤。
展望
关键词:恶性肿瘤;中医;治法
中图分类号:R273 文献标志码:A 文章编号:1000-1719(2016)04-0876-03
恶性肿瘤(malignantneoplasm)，现代医学认为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的无传染性的疾病。根据世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC/WHO)报告《全球癌症报告2014》［1］全球癌症病例在不断增加，其中近一半在亚洲，大部分在中国，其中最主要由于人口基数与高污染的环境。因此恶性肿瘤的治疗成为医学界关注的热点，祖国医学在改善恶性肿瘤病人症状，延长生存期限，提高生活质量方面发挥了重要的治疗作用，现就近20年国内公开发表的文献为依据，概括总结恶性肿瘤的中医治疗进展。
1治疗原则
1.1辨病辨证
现代医学根据肿瘤发生不同部位分类，而古代医学很早就有“乳岩”“噎膈”“瘿瘤”等分类称呼，因此何若苹［2］认为恶性肿瘤分属不同部位、经络、脏腑，不同时期，对药物亲和力不一，临床应以不同的部位进行选药，才能达到最佳效果:如肺癌加入鱼腥草、瓜蒌、浙贝母入肺经。中医历来讲究辨病辨证论治，并有“同病异治”“异病同治”原则，恶性肿瘤由于爆发原因，发生不同部位所用药物不一，更好地体现这一原则，中医学应该积极吸收现代医学研究成果，与现代医学有效的结合，才能在肿瘤生物治疗中有很大的作用。
1.2祛邪与扶正刘瑞等［3］
认为肿瘤是多种因素综合结果，但是内生五邪是关键因素，认为治疗肿瘤当从致病因素入手，主张以祛除病邪为主。牛雪娇等［4］认为恶性肿瘤的发病根本原因在于正气亏虚，所以扶正固本是治疗恶性肿瘤的根本大法，尤其认为自拟扶正固本方对结肠癌抑制细胞体外增值。陈丽等［5］认为扶正固本法应该贯穿恶性肿瘤的所有过程，因为肿瘤发生发展的过程，始终是一个邪正交争的过程，正气弱则邪气生，因此治疗时应贯穿扶正固本大法，尤其在肿瘤晚期姑息疗法中扶正不可或缺。凌昌全［6］提出恶性肿瘤三级病因观，但总体属于本虚标实，是整体属虚而局部属实的疾病［7］，并且现代治疗主要以三级病因为主，认为恶性肿瘤治疗主要以在一级病因调节机体平衡的基础上重视二级病因控制肿瘤癌毒，通过对肿瘤三级病因的具体分析，辨证使用驱邪扶正。“正气内存，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，恶性肿瘤的发生由于正气本虚，邪毒入侵，《医宗必读》中说:“积之成者，正气不足而邪气后踞之。”指出恶性肿瘤是在机体阴阳失调正气亏虚的情况下才发病的，因此祛邪扶正为治疗肿瘤的重要法则。
2治法
2.1扶正培本法蒋士卿［8］
教授认为扶正培本是治疗恶性肿瘤的基本法则，认为恶性肿瘤属先后天匮乏，脾胃虚弱，湿热、痰瘀内生，治疗应该注重胃气，认为脾胃为生化之源，后天之本胃气关系到疾病的吉凶顺逆，为人体正气的根本与核心，所以治疗恶性肿瘤当以顾胃气贯穿始终进行治疗。华海清［9］用现代医学角度去解释认为扶正培本法可以调整机体免疫状态，稳定内环境平衡，防治癌细胞的浸润于转移，改善生活质量。才能达到最好的疗效。《医宗必读》说:“胃气一败，有药难施”，针对各种类型的肿瘤，扶正固本法主要增强机体阴阳、气血、脏腑经络的生理功能，提高机体免疫，但是中医扶正法决不能与西医支持疗法混为一谈，采用扶正固本法原则上进性辩证治疗能达到很好的效果。
2.2活血化瘀法李攻戍等［12］
认为中医“癌”与岩通，来源于古代医家癥瘕积聚，认为其形成与瘀血关系密切，治疗恶性肿瘤应用活血化瘀为重要原则，现代医学研究称活血化瘀药有抑制血小板凝聚，增强微循环对于基质的降解，对于抑制肿瘤细胞转移有功效。王斌等［13］认为应该活血化瘀法贯穿肿瘤三个阶段［14］辨证辨病进行治疗，在临床上取得很好的效果。从肿瘤现代病理研究由于微循环障碍，免疫低下等方面，以及活血化瘀药药理作用分析，证明活血化瘀法的效果。
2.3清热解毒法田同德等
［15］认为癌毒是一种毒邪，主张用温阳化痰，活血，清热解毒法进行治疗。章永红等［16］认为清除癌毒是癌症的核心关键问题，以毒攻毒才能去除体内的癌毒，其理论源于现代药理研究大部分有毒中药(动物药，矿物药，植物药)及其有效成分具有较强的抗癌活性。张靖等［17］从中药学角度认为“以毒攻毒”法是治疗恶性肿瘤的中药大法，其主要从《中华人民共和国药典》2010版收录的有毒中药从归经、化学成分、药理作用研究，认为有毒中药在治疗恶性肿瘤方面有很大的成效。《景岳全书》认为:“凡积聚之治，如经之云者，亦既尽矣。然欲总其要，不过四法，曰攻、曰消、曰散、曰补，四者而已。”可以看出治疗肿瘤时，应当以祛除肿瘤为首要的任务，并且提出治疗肿瘤的治法以攻、消、散、补为主。说明古人在治疗恶性肿瘤时，多用以毒攻毒法。中医认为气滞血瘀、痰湿积聚、邪毒蕴结是肿瘤发病的重要机制。活血化瘀、散结通络、以毒攻毒为中医治疗恶性肿瘤的重要治法。邪毒结于体内为肿瘤根本，临床上多以攻邪与辨证治疗为主，才能达到预期的效果。
2.4软坚散结法恶性肿瘤从痰论治，李春杰等［18］
认为恶性肿瘤与古籍描述“积聚、癥瘕、肺积、脏毒、乳岩”相一致，从痰论治是恶性肿瘤治疗的一个重要原则，消痰贯穿癌症始终。《内经》“癥瘕、积聚”与朱丹溪《局方发挥》“自气成积，自积成痰”，痰为百病之源，怪病皆为痰生，与肿瘤等疑难病有重大关系。
2.5温阳法裴俊文
［19］认为恶性肿瘤病因主要以阳气虚为主而以气滞、痰凝、湿阻及血瘀为标，主张用温阳剂与化瘀剂进行治疗。刘雪强等［20］认为肿瘤“因寒而生”易被忽视，在“温阳散结”治疗的理论基础上取得良好的疗效。侯哲等［21］认为当下各个医家对肿瘤有很深的认识，但是往往忽视寒邪对恶性肿瘤成因的作用，并通过大量病例证实温阳法在恶性肿瘤治疗中取得的效果。张晓迪［22］从现代医学角度研究温阳法具有减轻癌痛，抑制与杀灭肿瘤细胞，并且抑制其肿瘤的转移与侵袭，有效抑制微血管形成。同时认为温阳法具有降低细胞外基质与黏附性，认为温阳法对恶性肿瘤有很好的作用。
3预防与治疗
“不治己病治未病”是《黄帝内经》提出来防御疾病的策略，至今仍是我们中医人遵循的战略思想，包括未病先防、己病防变、已变防渐。中医在防治肿瘤方面主要包括几个方面:第一未病先防，预防癌症的发生;第二阶段，阻断癌前病变的发展，预防癌变;第三阶段，病后调摄，预防癌症的复发和转移。中医治未病与恶性肿瘤放化疗有机结合，既病防变先安未受邪之地。病后调摄防止复发。
4结论
综上所述，恶性肿瘤的中医治法多种多样，各个医家从古代医籍，病因病机，现代药理学，免疫学，统计技术，名家治疗经验分析治疗恶性肿瘤各种治法的重要性。尤其用现代药理学角度分析中药对机体的积极作用与对恶性肿瘤的抑制作用，为中医中药治疗恶性肿瘤提供更有力的说服观点。活血化瘀法多从现代病理学研究恶性肿瘤由于微循环障碍，基质的沉积所引起的，从活血化瘀药具有生血，改善微循环药理作用分析，证明活血化瘀法的效果。很多医家从现代分子免疫学角度证明肿瘤的扶正固本治法的有效性，具有提高免疫力，稳定内环境平衡，防治癌细胞的浸润于转移的作用。《景岳全书》认为:“凡积聚之治，如经之云者，亦既尽矣。然欲总其要，不过四法，曰攻、曰消、曰散、曰补，四者而已。”可以看出治疗肿瘤时，应当以祛除肿瘤为首要的任务，并且提出治疗肿瘤的治法以攻、消、散、补为主。从基因水平与细胞学角度认为清热解毒法具有阻止肿瘤细胞的核酸代谢;干扰DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，还能诱导肿瘤细胞发生凋亡和分化，并能抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，从而发挥抗癌效应。软坚散结法朱丹溪《局方发挥》“自气成积，自积成痰”，并且痰为百病之源，怪病皆为痰生，与肿瘤等疑难病有重大关系。并从现代医学分子学基因角度去研究提出“痰核”是恶性肿瘤的核心，“痰核”的核心是肿瘤细胞，其异常增殖是中医林论的“痰毒”。温阳法现代医学角度研究温阳法具有减轻癌痛，抑制与杀灭肿瘤细胞，并且抑制其肿瘤的转移与侵袭，有效抑制微血管形成。同时认为温阳法具有降低细胞外基质与黏附性，认为温阳法对恶性肿瘤有很好的作用。总的来说，我们治疗恶性肿瘤应该以辨证论治为核心，扶正祛邪为治疗原则，并结合以毒攻毒、清热解毒、活血化瘀、温阳法四法综合治疗，才能达到疗效。
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关键词：五积丸；腹部肿瘤；治疗；可行性
中图分类号：R273文献标志码：A文章编号：1007-2349（2016）10-0017-03
1中医对腹部肿瘤的论述
1.1中医对腹部肿瘤记载在中医的古代医学文献中并无肿瘤二字出现，但文献中有类似于肿瘤的相关论述，如甲骨文中便有“瘤”字出现。古代医学文献中记载的“积”则相当于恶性肿瘤，《难经》曰：“积者，五脏所生，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷已。”这些描述与恶性肿瘤的特点相符合。而积聚经前人论证则为腹部恶性肿瘤，如周岱翰认为积聚为现代医学中的腹部肿瘤，如胰腺癌，胃癌。
1.2中医对腹部肿瘤病因病机的认识中医对腹部肿瘤有较为深刻的认识，从多方面论述了肿瘤的病因及发病机理，如对其病机的认识，《灵枢.百病始生》曰：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”，而对于其机理，《灵枢.百病始生》则说：“厥气生足，生胫寒，胫寒则血脉凝涩，血脉凝涩则寒气上入于肠胃，入于肠胃则生胀，胀则肠外之汁沫迫聚不得散，日以成积”。中医认为腹部肿瘤因寒而生，且又与情绪有关，故《灵枢》说：“若内伤于又忧怒，则气上逆，六输不通，温气不行，凝血蕴裹而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”。除此之外，中医还认为腹部肿瘤还与饮食不节有关，如《丹溪手镜.积聚》说：“又因食、酒、肉、水、涎、血、气入积，皆因偏爱停留不散，日久成积块”。而凝血蕴裹则血行不畅而见血瘀，故腹部肿瘤的病机则有寒、瘀、郁，三者相合则成积。
1.3中医对腹部肿瘤的分类与治疗中医把腹部肿瘤分为肥气、伏梁、息贲、痞气、贲豚，《难经》曰：“肝之积，曰肥气，在左胁下”，“心之积，名曰伏梁，起脐上，大如臂，上至心下”，“脾之积，名曰痞气，在胃脘”，“肺之积，曰息贲，在右胁下”，“肾之积，名曰贲豚，发于少腹，上至心下”。而其治法，则以五积丸为主，五积丸由人参、干姜、茯苓、厚朴、乌头、巴豆、黄连组成，且可随部位不同而加药味。肝积加柴胡、皂角、川椒、昆布、莪术；心积加黄芩、茯苓、桂枝、丹参、菖蒲；肺积加桔梗、天冬、三棱、青皮、陈皮、白豆蔻、川椒、紫菀；肾积加玄胡、苦楝、全蝎、附子，泽泻、独活、菖蒲、桂、丁香；脾积加吴茱萸、缩砂、茵陈、黄芩、泽泻、蜀椒。
2从理、法、方、药论证五积丸主方治疗腹部肿瘤的可行性从上文可以得出腹部肿瘤的病机为寒、瘀、郁，三者相合则成“积”，此为腹部肿瘤之理。
人体抗邪全赖真阳，真阳运行畅通，则真阳能除“积”中之寒；人体之中，脾胃为气机升降之枢纽，脾升则肾水升而化肝木，肾为坎水，二阴爻中含一阳爻，故肾水得温则升，肝木升而化心阳，胃气下降则上之气降，心为离火，二阳爻中含一阴爻，故心火得阴则降，肺随胃降则生水，水为阴，又能藏下降之心火，如此则人之阳气上下回环，运行通畅，阳气通畅则能达病所以除积之阴寒；升降复则气血行，故瘀之本而除，再加以通行经络之药，则于血得除。气不行则郁，故又当行气；此为治疗腹部肿瘤所立之法。
五积丸中人参茯苓干姜温暖脾土，利其水湿，脾喜燥恶湿，得温则运，是则此三味药正合脾之生理特性，是则脾气能升，脾胃为气机升降之枢纽，又用厚朴燥湿降胃，则脾胃升降复常，升降复常则气机得复，气机得复则气血运行通畅；肾中之阳为人阳气之根，肾得温得温则升，乌头与附子同类，旁生者为附子，《长沙药解》谓附子“暖水燥土”，故乌头能补肾中之阳，《长沙药解》谓乌头“通经络而逐冷痹”，故乌头又能通经络，经络为气血运行之通道，经络通利，加之人参干姜茯苓厚朴能畅气机，故几者相合能使人之经络通，气血畅；人之阳气，有升有降，乌头大温，升发肾水，黄连清心，心火下降入于肾水，如此则心肾相交，水火既济，人之气血阴阳，便由此而畅通，再以巴豆除内之寒积，则积从便下；故方中乌头、人参、干姜、茯苓、厚朴、黄连以除积之本，巴豆以除积之标，故而能除积；此为腹部肿瘤之处方用药。
3免疫学对腹部肿瘤的论述
3.1免疫学对肿瘤病因认识免疫学[1]认为人在一生之中难免会产生癌细胞，免疫系统具有免疫监视作用，从而清除变异的癌细胞，当免疫力下降时，免疫系统的免疫监视作用下降，从而不能清除癌细胞而导致肿瘤的发生。人体的白细胞可以分泌干扰素和肿瘤坏死因子[2]，干扰素可诱导机体抗感染和抗肿瘤，而肿瘤坏死因子则可直接杀伤某些肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的生长。活化的单核细胞则对肿瘤具有强大的杀伤作用[2]。淋巴细胞中的NK则能杀伤某些肿瘤细胞。当这些细胞数量不足或功能下降时，则免疫监视作用下降导致肿瘤的发生。
3.2从免疫学角度谈肿瘤的治疗当人体发生肿瘤时，人体的免疫系统会对肿瘤细胞发起攻击而产生免疫反应。机体主要通过细胞免疫抗肿瘤，NK细胞激活后可溶解多种肿瘤细胞，T细胞产生的干扰素可激活巨噬细胞，巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子则参与杀伤肿瘤细胞[3]。免疫功能低下者，肿瘤的发病率会增高，所以可通过提高自身免疫力促进肿瘤细胞的凋亡。促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖[3]，是肿瘤治疗的两个方面，人体的免疫力增强之后，可以促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖。
机体的免疫监视在防止肿瘤发生的过程中起到了重要作用，而肿瘤发生后免疫细胞中的白细胞、NK细胞、巨噬细胞则对肿瘤的生长速度有一定的抑制作用，且NK细胞被激活后能溶解多种肿瘤细胞[3]，所以用药物一方面提升自身免疫力，一方面直接杀灭癌细胞，则肿瘤细胞就有可能彻底被消灭。除此之外，由于免疫能力的提升，免疫系统的免疫监视作用在一定程度上得到恢复，则可在根本上防止肿瘤的发生。
4从免疫学角度论五积丸治疗腹部肿瘤的可行性
4.1五积丸中人参、茯苓、干姜能增强免疫力由于机体免疫力下降，免疫系统的免疫监视作用便下降，从而导致了肿瘤的发生，所以在肿瘤的治疗过程中必须提升人体的免疫力。现代药理学研究发现人参中的人参皂苷和人参多糖能增强人体免疫功能[4]，还可兴奋垂体-肾上腺皮质系统[4]促进肾上腺素的分泌，从而促进白细胞由边缘池进入循环池消灭坏死或变异的细胞[2]；人参多糖能使淋巴细胞的免疫作用增强[5]；人参对骨髓造血功能具有保护和刺激作用[5]，能使体内的白细胞和血红蛋白量增加，白细胞则在免疫中有着非常重要的作用。干姜对机体免疫力有双向调节作用[8]，肿瘤发生时免疫力下降，故干姜对肿瘤患者有免疫促进作用。茯苓中的茯苓多糖能增强人体的免疫力，从而提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀灭作用。人参、茯苓、干姜通过提高免疫力可提升免疫系统的免疫监视功能。
4.2五积丸中乌头、茯苓、巴豆能抑制肿瘤细胞生长现代药理研究发现乌头具有强心作用[4]，能使血压升高[4]，血压增高使外周血管被迫扩张，血液中免疫细胞由此可加速运行，故乌头能使免疫细胞尽快地到达肿瘤部位；现代研究还发现乌头对肝癌、胃癌、Lewis肺癌、艾氏腹水癌均有抑制作用[6]。现代研究发现巴豆也具有抑制肿瘤细胞生长的作用[5]。茯苓能直接抑制肿瘤细胞生长[5]。乌头、茯苓、巴豆能抑制肿瘤细胞的生长，而人参、干姜能促使免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，如此便能使肿瘤缩小甚至消失。
4.3五积丸中干姜、厚朴能缓解血液高凝状态肿瘤细胞在生长的过程中会释放癌性促凝物质[9]，且巨噬细胞在攻击肿瘤细胞时会释放肿瘤坏死因子，肿瘤坏死因子可刺激血管内皮细胞和单核细胞表达组织因子[2]，从而导致血液处于高凝状态[9]。现代药理学研究显示干姜[7]与厚朴[5]的水提取物均能明显地抑制血小板的聚集，从而缓解血液的高凝状态。
4.4五积丸中黄连能解热免疫细胞在与肿瘤发生免疫反应的过程中释放的白细胞介素和肿瘤坏死因子可使体温调节中枢的调定点升高[8]，从而引起发热。现代药理学研究发现黄连具有解热的作用[5]，这一作用可解决免疫反应加剧时而引起的发热。
4.5五积丸因部位不同所加药物的作用对于病变部位的不同，中医会加不同的药物。在所加的不同药物中，柴胡、莪术、丹参、昆布、天冬[5]、紫菀[12]、全蝎[11]、桔梗具有抗肿瘤作用；黄芩、桂枝、丁香解热镇痛[5]；川椒、三棱、丁香、附子抑制血小板聚集[5]。其中柴胡、莪术、丹参、昆布在肿瘤的治疗中具有重要作用，因现代药理学发现柴胡能使肝癌和肺癌细胞坏死裂解，且能增强免疫力[5]；莪术能增强自身免疫力，破坏肿瘤细胞，且能抑制肿瘤血管的生成而防止其发生转移[10]；昆布多糖除能抗肿瘤外，还能增强人体免疫力和抗凝血的作用[13]；丹参具有抗肿瘤作用且能增强抗肿瘤药物的作用，能抗凝血改善肿瘤患者的血液高凝状态[5]。
5小结
通过用中医及西医理论对五积丸的论证分析，可以知道五积丸能增强人体免疫力，能直接抑制肿瘤细胞的生长使其坏死，能改变肿瘤患者血液的高凝状态，能解决肿瘤细胞免疫导致的发热，且其因部位所加的大部分药物都能直接抗肿瘤，所以五积丸具有运用于腹部肿瘤的可能行和可行性。参考文献：
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