关键词:药物临床试验:研究药物;管理
药物临床试验是新药研究开发过程中的一个重要环节，其研究结果的各项数据为新药审评和批准上市提供科学、准确、可靠的依据。试验用药物是指临床试验中用作试验或对照的药物、药品或安慰剂，包括试验药物及对照品(安慰剂或阳性对照药物)［1］。试验药物(上市后研究除外)均未上市，仅用于入组该临床研究的受试者，不得挪作他用，不得在市场上销售，也不能将试验药物交给其他非临床试验者。由于试验药物安全性和疗效的不确定性，为了保障受试者的权益，加强试验用药物的管理至关重要。建立一套完备的药物管理体系，加强研究药物的全过程管理是保证临床试验数据真实可靠的基础。本文对目前临床试验药物的管理以及各个环节的注意要点进行探讨。
1临床研究药物管理模式
目前临床研究药物管理模式主要分为三类，专业组管理模式(目前已很少使用)、机构与专业组共同管理模式和临床研究中心药房管理模式。传统的药物管理采用专业保管、机构监管的模式，由专业组药物管理员负责药物的接收、储存、发放及回收等，机构办不定期到各专业进行检查。该种管理模式存在较多问题，如专业组温湿度记录不及时，未实行专人专柜专锁管理等，较易造成药物存放温湿度不达标，或非受试者有机会接触研究药物等，客观上无法保证受试者的用药安全。因此，试验药物的中心化管理将成为大势所趋。
2研究药物的管理要点
2.1药物管理员的授权与管理
由于中心药房药物管理员参与临床试验药物的接收、发放及回收，因此主要研究者(PI)需对即将参与该试验药物管理的所有药物管理员进行授权，药物管理员参加项目启动会［2］，由申办方根据方案进行药物管理培训，确认工作流程、处方及表格等，必要时可对药物管理员进行单独的药物管理培训，使其熟练掌握药物的特点、保存条件以及管理要求。建议项目组仍授权一名药物管理员，负责与中心药房的联系与协调，对项目组领取但还未发放给受试者使用的药物进行保存、发放、回收等。
2.2药物的接收
药物的接收实际上应该有药物的验收和交接两个过程。在验收过程中需要注意:①药物管理员核对所接收药物的名称、剂型、剂量、规格、有效期、批号、数量、包装与标签、贮存条件、药物检验报告及试验用药物运货单等是否符合要求，是否与国家食品药品监督管理总局(CFDA)临床试验批件和与试验方案规定相一致，有无破损;②该药物的生产方是申办方还是申办方委托其他单位生产，需详细查验生产方的资质、产品生产质量管理规范(GMP)证书中审批的剂型是否与试验药物剂型一致;③对于初始生产的申办方没有GMP证书，申办方是否提供足够的证据证明试验药物在达到GMP要求的车间里生产;④应仔细核对随药品附送的温湿度记录仪所记录的运送过程中的温湿度记录是否符合药物保管的要求，并导出或打印留存，如不符合要求应拒收，并及时与申办方联系处理事宜;⑤对于特殊保存条件的药物，在验收过程中应在满足其温湿度条件的场所进行验收，以保证温湿控不断链;⑥阳性对照药必须是已被批准上市使用的正式产品并且有产品合格报告。双盲双模拟试验研究药物的外形、气味、包装、标签和其他特征是否与安慰剂一致。药物在交接的过程中应注意:①需要与申办方一起验收和交接，如为快递，申办方需随药物提供已经签字的药物验收与交接单，药物管理员需同时保存交接单和快递单据;②药物的数量应以最小包装为计量单位，并同时规定在以后的保存、发放、使用、回收、销毁记录中以相同的计量单位，以免无法核对药物的数量;③如为专业组管理药物，机构药物管理员需将验收合格的药物分批次转交给项目组的药物管理员，并做好交接记录。
2.3药物的保存
药物的保存对临床研究中心药房有硬件要求:①配有专用药柜和药品冷藏箱，要求专柜专锁专人保管;②药物的贮存环境要求避光通风，防盗、防火、防潮、防鼠、防虫，配置加湿器和除湿机(或空调除湿)调节温湿度，且有双路电源控制等保护措施;③设置阴凉库和常温库，满足试验药物的储存温度要求;④中心药房需配备数字化温度监控系统(有计量部门的校准证书)，管理人员通过手机短信报警监控，发现设施与条件达不到储藏要求的，及时报告和维护;⑤如为中心药房与专业组共同管理的模式，药物交接到专业后，由专业组药物管理员进行记录，原则上记录每天的最高温度和最低温度，其目的是确认药物在存放过程中是否有超温情况的发生;⑥如果药物管理员确实因特殊原因无法记录温湿度，而且也无法委托授权其他药物管理员进行记录时，可先行委托临床协调员(CRC)、研究生或者其他医师代为记录温湿度并签字，之后药物管理员对温湿度记录进行检查，并签字确认，切不可伪造温湿度记录;⑦配备数字化温湿度监控系统的中心药房需定期导出温湿度记录，并由药物管理员签字确认。如遇超温报警等，药物管理员需及时调整温控，采取补救措施，如更换备用冰箱，打开空调等，并将此次超温报警详细记录，交机构办、申办方等确认研究药物是否可以继续用于临床试验。
2.4药物的发放与使用
研究者负责药物的使用和处方(医嘱)的开具。药物发放时，药物管理员需注意:①核对受试者姓名、性别、年龄、药物编号、数量、剂型、规格、用法用量、研究者签字等。②药物发放数量以最小包装计算，研究者开具处方(医嘱)后委托研究医师、研究护士、经授权的CRC或受试者取药。③对于门诊受试者，研究者开具一次访视期的用量，可由受试者自行领药。如受试者不方便亲自取药，需由受试者指定的人员代领药，并签字注明关系。④药物管理员按照患者来的先后顺序，依照随机表依次发药，随机入组，避免任意选号［3］。⑤药物领取后由受试者自行保管，药物管理员和研究者需向领药人解释药物的用法用量、药物贮存条件等。⑥研究者需在研究病历(或门诊病历)中记录受试者使用药物的情况，受试者需填写申办方提供受试者用药日记卡(如有)。⑦对于住院受试者，研究者开具一天的试验药物用量，由研究医师、研究护士或CRC取药。研究者需在住院病历的病程记录中详细记录受试者试验药物的使用情况，并在住院医嘱中开具试验用药物，执行医嘱的研究护士应在住院病历中记录执行情况。⑧根据目前的医疗常规，药物领取后存放在专业组药物储存设施中，并记录保存期间的温湿度。⑨研究者、研究护士、已授权的CRC领药后，需与受试者进行交接，确认药物的编号、数量等，由双方签字确认，做好交接记录。⑩在受试者每次随访时，研究者需在医院管理信息系统(HIS系统)中查询受试者本随访期是否在门诊就诊过或者是否住院，同时要仔细询问受试者是否到其他医院就诊或住院，详细记录就诊或住院的诊断［判定是否记录不良事件(AE)或严重不良事件(SAE)］、开具的药物(记录合并用药)，并签字。
2.5药物的回收与销毁
受试者下次来药房取药时，需将上一个访视期的剩余药品及空包装返还药房。药物管理员在回收药物时需注意:①仔细核对药物数量至最小包装，检查药物是否有缺失，如有药物缺失，药物管理员需详细记录药物遗失原因，并对受试者进行教育，嘱咐其妥善保存药物。②注意回收药物的包装，并将药物回收及空包装回收信息详细记录。③保存完整的回收和销毁记录。试验结束后，药物管理员记录剩余药物的品名、规格和数量，注意回收药物的包装、性状及规格，按原定试验方案退回申办者，药物回收单上需由药物管理员及申办方共同签字确认。④机构不得自行对药物及空包装进行销毁，通常由申办方按照规定进行销毁，并将销毁证明返还给机构办存档。⑤对于注射剂没有用完的药液，药物管理员或执行医嘱的护士按照医院的医疗常规进行倾倒或其他处理，并保存好记录。对于细胞毒类药物、生物制剂、血液制品等空包装确实具有污染环境、对人身造成损害的，空包装可以按照医院的医疗常规进行销毁，但需要申办方对剩余药物和空包装自行处置的授权，药物管理员需要保存好与医疗垃圾回收人员的详细交接记录和申办方的授权记录。
2.6资料的归档
试验结束后，药物管理员需仔细核对是否有完整的药物库存表、发放及回收记录表、温湿度记录、销毁记录、处方等，并将上述资料在试验结束后及时交机构办存档。
3临床试验药物的质控检查与监查
对于药物保存、发放、使用、回收的质量控制由机构办质量管理员在进行项目质量检查时进行监管。机构办质量管理员需不定期的到中心药房和专业组进行质控，质控的重点包括:①药物的发放、使用、回收记录的填写是否及时，是否记录到最小包装，能否做到帐物相符;②温湿度记录是否及时，如遇超温报警，是否上报;③药物保存是否做到专柜上锁，专人负责;④是否按试验方案进行发药，如是否破坏随机、药物用法用量是否与方案一致等;⑤所有药物是否均在效期内;⑥关键数据有无异常修改;⑦是否回收药物和空包装;⑧特殊药物的使用是否符合国家的法律法规;⑨药物管理员是否从事超出该研究项目授权范围以外的工作。发现上述问题后，由机构办质量管理员出具质控反馈，药物管理员针对存在的问题进行整改，并将整改反馈报告上交机构，由机构办质量管理员再次进行检查，完成质量环(PDCA)循环，直至问题解决。监查员来研究中心进行监查时，需到中心药房监查研究药物的管理，发现问题及时与药物管理员及研究者沟通，并在中心药房留存监查记录，待试验结束后归档。药物管理员需随时配合申办者的监查工作，接受监查员对研究药物的接收、发放、使用和回收全过程的监查。临床试验中研究药物的管理贯穿试验于全过程，加强研究药物的管理是避免试验结果的偏差、保证药物临床试验质量的重要环节之一。药物临床试验机构办公室作为临床试验质量管理部门，需制定符合本机构实际情况，且兼具可行性的试验用药物管理制度和标准操作规程，以保证试验结果的科学性、可靠性、真实性，从而不断提高我国的药物临床试验的整体水平。
参考文献:
［1］国家食品药品监督管理总局．药物临床试验质量管理规范［EB/OL］．2003－08－06［2015－12－01］．
［2］荆珊，王瓅珏，范华莹，等．药物临床试验质量管理规范平台建设与临床试验质量管理［J］．中国临床药理学杂志，2015，31(2):141－142．
加强全院临床试验技术队伍建设和培训，完善药物临床试验机构和各专业的各项管理制度、流程及监管体系并使之常态化，建立严格按中国GCP和药品注册管理办法进行药物临床试验的有效模式;重点建设本平台上4个重大疾病临床专业，辐射全院其他已获得药物临床试验资格认定的专业，带动医院临床试验整体水平的提高。
1建立培训和考核体系
对参与临床试验的医师、护士、技师、药师等各级人员进行GCP及试验技术培训，组织相关人员参加院外GCP和临床试验相关技术培训班，定期组织全院的培训并进行考核，使从事临床试验相关人员的GCP知识和临床试验技能不断更新，为保证临床试验质量打下坚实的基础。同时加强主要研究者对临床试验相关指导原则的培训，使研究者在临床试验准备阶段熟悉相应的指导原则和临床试验方案设计规范，科学设计试验方案，对药物/器械的安全性、有效性和不良反应进行科学评价。
2加强启动会培训在临床试验
开始之前，对主要研究者、参与试验人员、研究护士和试验药物管理人员进行项目培训。机构要求在启动会上对以下内容进行培训，包括临床试验方案、标准操作规程、原始病历及病例报告表填写要求及注意事项、试验药物管理及使用注意事项、预期不良事件及处理方案、严重不良事件的处理、报告和记录、合并及禁忌用药、随访要求、血清保存等，使研究者熟悉掌握研究的具体操作，以确保试验项目高质量的完成。
二建立及完善临床试验质量保证体系
1研究团队的一级和二级质控临床试
验实施过程中，加强临床试验的质量控制与实时监管，严格规范临床试验的各个环节，进一步提高临床试验的质量。由于整个临床试验项目实施过程往往涉及到多方的参与，为了做好项目质量管理，在整个项目的组织架构中，要建立对项目质量管理负责的团队及其相关的工作流程，明确职责。强化研究团队的有效一级和二级质控，每个专业有1～2名质控人员负责本专业所有在研项目的质量检查(二级质控)。在试验准备阶段，每个项目指定1～2名质控人员负责项目的质量检查(一级质控)，向申办方提供专业科室相关研究者的简历，根据药物适应证及研究者的研究任务，协助主要研究者选择较为合适的研究者参与临床试验;全面熟悉临床试验方案，制定具体研究计划;针对方案和GCP与申办方共同对全体试验的参与者进行培训;试验期间，对试验原始数据的采集做到相互质控，确保每一步骤试验数据的真实、完整;督促申办方在试验初期及时安排监查，以便及早发现问题;配合监查员的监查工作，及时听取监查员的汇报，对发现的问题及时处理解决;试验结束，检查全部试验资料，经药物临床试验机构审核后方可归入机构档案室。
2药物临床试验机构不定期的稽查
在研究团队的一级和二级质控后，药物临床试验机构每年对所有临床试验专业参照CFDA的资格认定及复核检查的要求进行全面的检查;同时对在研试验项目进行常规检查，并对个别试验项目进行不定期的检查。药物临床试验机构也可聘请第三方的稽查，对CFDA已批准专业和拟申请资格认定的新专业进行稽查，根据稽查中发现的问题及时整改，从而保证临床试验数据的可靠性、可溯源性及试验研究的规范性和可信度，提高临床试验水平。
三加强国际交流与合作
1．1知情同意书的设计和审查知情同意书的设计未包含《药物临床试验质量管理规范(GCP)》的相应内容，对试验药物的疗效强调较多，对其不良反应则较少提及;对研究的保护性措施阐述较全面，对是否免费检查或获得药品及发生与试验相关的损害或死亡时是否承担治疗的费用及相应的经济补偿则故意规避;知情同意书只有签名而无双方联系电话。此外，实际使用的知情同意书版本与伦理委员会审查的版本不一致，新的版本的知情同意书未及时提交伦理委员会审查也时有发生。
1．2知情同意的实施过程临床试验过程中，未遵循GCP原则，筛选合格后方与受试者签署知情同意书;知情告知不充分，流于形式，研究者常倾向性地告知受试者试验内容，避重就轻，目的是加快入组进度;研究者口头承诺知情同意书之外的内容、对不良事件的发生打保票，缺乏科学性;而受试者本身仅关注受益，忽视医疗风险，未完全理解知情同意书的内容;受试者本人同意参加研究，但家属不同意或多名家属意见不统一。
1．3知情同意书的签署应该受试者本人签署的而非本人签字;部分文化程度低的受试者签署时，研究者未作指导，涂改较多，影响真实性;签署时未注明日期或日期笔迹与签名者不一致;由法定人签署时，未注明人与受试者关系，无法判断人的合法性;研究者仅留办公电话给受试者，无法保证随时联系;受试者与研究者未当面签署，签署日期不一致;研究者未给予受试者知情同意书副本;试验方案有重大改变时未重新获得随访期的受试者的知情同意。
2对策
2．1加强研究者的培训和法律法规的学习研究者对医疗流程的操作局限于临床多年的惯性思维，未深刻理解GCP理念和《赫尔辛基宣言》的精髓，唯有通过反复培训来强化，特别是医学伦理的知识。我院机构特别注重项目启动会的培训，对研究过程的各个细节均有完备的预案，对知情同意的操作及不良事件的处理反复培训。同时开展“角色体验教程”，让研究者模拟受试者，接受知情同意过程，由研究团队找茬评价，增强互动和培训效果。
2．2营造良好的沟通氛围受试者对于研究者而言，始终处于弱势地位，对研究者或多或少存在敬畏感，在医学知识方面存在不对称性，为尽可能减少这方面影响，我机构在受试者谈话室的布置上做文章，谈话室有一定的私密性，墙上粘贴温馨的墙贴，角落放置绿色植物，营造轻松的环境。研究团队选派沟通能力强、亲和力强的研究者与受试者沟通，并尽可能了解受试者的喜好，选择适当的时间、合适的方式与其沟通。
2．3加强质量控制伦理委员会加强委员的伦理培训，提高伦理审查的能力，摈弃靠习惯思维或情感主导的伦理审查，对知情同意书及知情同意的要点进行重点审查，确保知情同意书设计的完善，同时，加强与申办方、CRO及其他伦理委员会的沟通;专业科室质控员在受试者正式入组前需对每位受试者的知情同意过程进行确认，审查知情同意书的每个细节，符合要求后方能入组;机构质控员会在研究开始前、中、后三个阶段对知情同意等内容进行检查。
3体会
1 药物临床试验质量控制的重要性
药物临床试验是指为了评价药物的疗效和安全性，在人体(患者或健康志愿者)进行的药物的系统性研究，以证实和揭示试验用药物的作用及不良反应等。临床试验是新药研究开发的必经阶段，对评价新药的疗效和安全性起着无可替代的作用，其研究资料和结果是药品监督管理部门进行新药审批的重要内容和关键依据。我国药物临床试验始于20 世纪70 年代末，随着对药物研发过程的熟悉，对药物研发规律的理解和实践，特别是实施GCP及国际交流的广泛开展，我国的药物临床试验经历了一个不断发展和提升的过程，逐步走向科学化、程序化、规范化。与此同时，随着药品监督管理法规日臻完善并趋于国际标准化，人用药品注册方法的不断规范和统一，人类自我保护意识的增强，对临床试验的要求也越来越高。按GCP标准完成临床试验的经验和教训使所有临床试验的参与者认识到，临床试验的质量是临床试验能否达到试验设计目的的关键。
2 药物临床试验质量控制的关键环节
2.1 建立完善的组织管理体系
在药物临床试验工作中建立完善的组织管理机构，形成科学、有效的管理体制和运行机制，有利于强化试验管理和保证试验质量。我院成立了药物临床试验机构管理委员会、学术委员会和伦理委员会，建立了医院-机构办公室-临床专业组三级管理体系，以明确各级管理职责。临床试验由医院统一管理，全面规范工作流程，以指导全院药物临床试验的规范实施，确保药物临床试验的科学、规范、有序。
2.2 建立健全规章制度和科学规范的标准操作规程(StandardOperating Procedures，SOP)
为确保药物临床试验质量，我院强化药物临床试验的过程管理。临床试验过程的每个步骤、每项操作都应依据GCP、试验方案、技术规范、工作职责及管理规定等制定科学规范、操作性强的SOP，如制定SOP 的SOP、试验方案设计的SOP、知情同意书准备的SOP、伦理委员会申报和审批的SOP、研究者手册准备的SOP、研究者选择和访问的SOP、临床试验程序的SOP、实验室SOP、实验室质控SOP、药品管理SOP、不良事件记录和严重不良事件报告的SOP、数据处理和检查的SOP、数据统计与检查的SOP、研究档案保存和管理的SOP、研究报告撰写的SOP等。同时，要求临床各专业结合本专业特点，制定具有专业特色的方案设计规范、SOP、规章制度及工作职责等，对药物临床试验过程的每一环节、每一步骤都做到有章可循，有案可查，控制到位，全面保证临床试验质量。
2.3 严格执行GCP 和现行法规
GCP 作为质量管理规范，其宗旨就是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益并保障其安全。所以，在临床试验全过程中必须严格执行GCP的要求，同时还要了解并遵循现行有关药品研究的法规(如药品注册管理办法、有关药品临床研究的规定、临床试验指导原则等)，以避免有违法规而导致对研究结果的拒绝或延误。
2.4 严格遵循试验方案和各项SOP
新药临床试验方案是试验设计者及各中心专家共同讨论制定的，是一项新药试验最关键的指令性文件。要保证新药试验的质量及一致性，各中心试验研究者及相关人员必须严格按方案进行试验，以降低各种操作变异和试验误差。而严格遵循预先制定的SOP，可保证不同研究人员和同一研究人员在不同时间的操作的统一性，减少出现偶然误差的可能性。
2.5 加强研究队伍建设
药物临床试验质量的保证，实际上很大程度依赖于研究者的素质。加强对研究者队伍的培训和梯队建设是保证试验中各项SOP实施的重要手段，也是质量保证的重要环节。3 药物临床试验质量控制的几点建议
3.1 建立药物临床试验监查员(Monitor)准入制度
监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，一般是由申办者指定的，有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药物临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。在整个临床试验过程中，监查员是申办者(Sponsor)和研究者(Investigator)之间联系沟通的主要渠道，除了专业知识，还必须具备多方面的素质如出色的协调沟通能力、良好的人际关系、组织能力、数学能力、解决问题的能力等。有人将一个合格的监查员比喻为管理者、推销员、谈判者、监督者、鼓动家、外交家、培训员。监查员不只对申办者负责，更重要的是保证临床试验中受试者的权益得到充分保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、药物临床试验管理规范和有关法规。因此，应建立健全监查员准入制度，必须是有一定专业技术水平和掌握一定组织能力和沟通技巧的的人员经过严格的培训、考核，取得资格后才能担任这项工作。
3.2 加强监督管理，建立三级质控制度
监查是药物临床试验中的一项重要工作，与临床试验的质量有直接联系。除申办方监查员外，我院设立了机构办公室质控员、项目质控员和各专业组质控员进行临床试验的三级质控。各级质控人员应进行培训，拟定监查时间表，监查形式尽可能全程化、动态化，根据试验进度随时监查，避免终点管理的陈旧模式。经过多层次、多环节、全过程质控和管理，及时发现和解决试验中存在的问题，保证药物临床试验质量。
3.3 临床数据电子化管理
电子化数据管理是以电子病例报告表(e Case ReportForm，e-CRF)的形式收集数据，并通过电子数据采集系统(Electronic Data Capture，EDC)实现临床试验全程信息管理的自动化，可极大地提高临床研究效率，节省时间和成本，比传统纸型CRF 能更好地保证数据的真实性、准确性和完整性。这些软件具有规范化的研究设计、电子CRF的设计、电子数据的获取、全面的临床试验信息管理、在线受试者招募和基于Web 技术的加密的数据传输等功能，能帮助研究人员更好地实现临床试验数据的规范化管理。发达国家的临床数据管理电子化已经形成了较为可行的标准和规范。1999 年4 月，美国食品与药物管理局(FDA)制定了关于临床试验中使用计算机系统的行业规范，同时在其联邦法规21 章第11 款对临床试验的电子数据和电子签名作了详细规定。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)在2000 年11 月通过了个体病例安全性报告电子传输的信息规定，并于2003 年11 月在ICH第6 次会议上讨论了如何使用电子公共技术文件(e-CTD)来优化电子申报的过程。说明数据电子化是新药临床试验的必然趋势，并能更好地提高新药的临床研究水平。
3.4 建立药物临床试验申报平台
国家药品监督管理部门应积极筹建全国性的药物临床试验申报平台。各申报单位申报的临床试验项目、委托的合同研究组织(CRO)、承担试验的单位和主要研究者、试验进度和完成情况、药品监督部门核查的结论等和临床试验有关的所有信息，均可在申报平台上进行管理和查询。另外，申办单位也可在申报平台中对全国认定的药物临床试验机构和CRO承担的临床试验项目情况和完成质量进行查询。通过药物临床试验申报平台，可以使临床试验质量的监管体系公开化、透明化，从而使临床试验进一步科学化、规范化。
3.5 进一步推行临床研究协调员制度
临床研究协调员(Clinical Research Coordinator，CRC)在国外作为临床试验中的一员和一项专门的职业已有30 多年历史，CRC主要由护理、药学、检验技师等生物医学专业背景的人员担任。我国的CRC刚刚开始起步，有些临床试验机构和CRO开始尝试，多为研究医师、护士、药剂师、检验师及试验机构的管理人员，除履行自身职责以外兼任临床试验的协调工作，常因职责不明、分身乏术等原因而带来各种问题，因此迫切需要对临床试验全程进行协调的职业CRC。
疾病作为危害人体健康的一个重要因素，而在疾病治疗过程中，药物治疗对疾病患者的健康有着重大作用，然而药物的安全性与否直接关系到疾病治疗效率，进而影响到患者的生命健康。药物临床试验作为评价药物疗效及安全性的重要工作，药物临床试验质量管理工作直接关系到患者的治疗。临床试验是新药研究开发的必经阶段，对评价新药的疗效和安全性起着无可替代的作用，其研究资料和结果是药品监督管理部门进行新药审批的重要内容和关键依据。因此，在药物临床试验中，医院及相关部门就必须加强药物临床试验质量管理，不断提高药物临床试验质量，进而为广大患者的生命健康提供保障。
2加强药物临床试验质量管理的措施
2.1加强设备管理
在药物临床试验中，设备的应用有着重大作用，然而设备也是影响临床试验质量的一个重要因素。为了确保临床试验质量，医院就必须做好设备管理工作，对设备实现现代化管理，建立一个全面的质量管理体系。对于一些机器容量小、电源条件差的问题，可以配置稀土增感屏进行弥补，确保设备处于无菌状态。
2.2加强人员的培训与管理
药物临床试验质量管理工作人员素质的高低、文化水平都将影响到临床试验质量。就目前来看，我国当前药物临床试验质量专业管理人员比较匮乏么，缺乏责任心和责任意识，在实际工作中不能认真对待，进而威胁到临床试验质量。为此，医院及相关部门必须重视药物临床试验质量管理工作人员的培训与管理，不仅要加强工作人员的专业素质及专业知识的培养，同时还要不断加强他们的责任心和责任意识，提高他们对药物临床试验质量控制的重要性的认识。另外，医院要定期组织学习，培训防护措施，将药物临床试验相关操作标准张贴出来，供工作人员阅读，进而减少失误。
2.3建立统一的监控系统
药物临床试验作为一项重要的工作，药物临床试验质量管理工作不仅关系到医院的发展，同时也关系到患者的健康。为此，医院及相关部门在药物临床试验工作中就必须狠抓质量管理工作，在药物临床试验工作中建立完善的组织管理机构，形成科学、有效的管理体制和运行机制，有利于强化试验管理和保证试验质量。通过计算机网络操作来降低人为失误，进而提高试验的准确率。同时，利用计算机网络对药物临床试验每一个工作环节进行系统监控，以程序化、系统化的管理模式来保证岗位责任制的合理落实，进而确保临床试验质量。
2.4完善管理制度
确保药物临床试验质量是我国当代医疗事业发展的一项重要内容，药物临床试验质量工直接影响到了医院的发展及病患的健康。为了进一步提高医院医疗水平，促进患者的健康，在药物临床试验质量管理工作中，就必须落实各项管理制度。医院要遵循国际公认的《药物临床试验质量管理规范》，以制度来规范行为，规章制度是工作的标准和依据，制度的落实使工作质量的保证。在药物临床试验质量管理工作中，只有完善管理制度，规范操作行为，使各个环节都处于可调节、可控制范围内，才能确保临床试验质量，进而为患者的健康提供保障。
3结语
【关键词】药物临床试验管理；规范管理；质量控制
【中图分类号】R712.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）03-0071-01
药物临床试验工作是一项涉及多专业、多学科、多部门联合行动协调完成的复杂工程。它所获得的结果必须符合科学性和真实性。在工作进行中要求严格按照试验方案执行并且满足安全原则、科学原则、客观原则和合理原则。到目前为止，全国也仅有390家左右的医院获得了药物临床试验资质。面对我国巨大的药品市场和众多的药品生产企业的需求，繁重的试验任务又使得这些医院略显力不从心。故如何标准而高效地完成药物临床试验工作的任务摆在我们面前。解决这个艰巨任务的关键就在于创新式管理临床试验。
1 药物临床试验
1.1定义
药物临床试验是按照制定的方案组织偌干受试者进行治疗和获取数据从而对治疗药物进行评价的科学试验活动。此活动还必须符合伦理学要求；此活动必须基于治疗疾病为目的。
1.2药物临床试验的宗旨
药物临床试验必须在安全、科学、客观、可行的条件下进行，且得到的结果必须科学和可靠为原则。其中的安全性要求指的是保证受试者的生命安全，使其最大限度受益和给其带来的损伤要尽可能的低；客观性要求是指真实体现客观情况不加入意愿倾向；科学性要求指的是临床试验应符合科学规律；可行性要求指的是该试验的可实现程度要好。[1]
1.3我国药物临床试验情况
我国药物临床试验体系从1997年初创构架。该体系自从建立就承担着繁重的药物临床试验工作，同时它又经历着从刻板照搬美国欧盟管理模式逐渐向据有中国特色和地区特点的方向更新发展过程。对药物临床试验管理工作的要求（复核验收）[1]从真实性为准逐渐过渡到目前的规范性标准。面对我国目前市场对新药数量、品种的需求，药物临床试验任务仍然非常艰巨，同时，随着医药科技的进步和社会的成熟医学服务的规范性要求也越来越高。所以，我国药物临床试验工作面临的局面是任务繁重、必须发展。
2 药物临床试验的内容
从神农尝百草的简单试探性验证法到今天系统而规范的科学研究，药物临床试验工作已经发生了天翻地覆的变化。到目前，临床试验工作已成为多人群、多专业协调运行的复杂学科。[2]
2.1药物临床试验涉及的专业
从药物临床试验的流程顺序来归纳，其涉及的专业和部门有：生物统计学、医学、护理学、药学、社会伦理学、生物检测学、化学检验学、信息管理学、数理统计学、财务管理学、文献档案管理学以及数理统计部门、专业科室、药物临床试验机构、伦理委员会、检验科、放射科、心电图室、B超室、CT室、计算机信息中心、财务部等部门。整体上看，药物临床试验是一个要求协调性非常高的工作。[3]
2.2药物临床试验涉及到人群
从临床试验的从属关系看它可分为两部分。第一部分（执行试验人群）如：医生团队为主的研究者人群；申办方代表为主的研究申办人群；试验相关检验、检查人群；药物临床试验伦理委员会；药物临床试验机构人员等。第二部分为受试者人群。
2.3药物临床试验流程
我国药物临床试验经过多年的摸索与调整目前基本定型为三个部分：预备阶段、运行阶段、总结备案阶段。
预备阶段：申办企业从国家食品药品监督管理局获得临床试验批件、组织牵头和参加单位进行方案讨论会、准备试验药物、签订合同（申办方与研究单位）、交接物品与药物。
运行阶段：申办方或其代表（CRO公司）到研究单位召开启动培训、筛选受试者及执行试验方案、进行规定的访视和相应检查、监查、质量控制管理。
总结阶段：最后一名受试者的末次访视为总结阶段的开始，收集整理试验数据并报统计中心、统计中心发出置疑与研究者答疑、研究者出具试验小结表、召开所有试验参加单位总结会、结题备案、财务部发放试验劳务费、试验文件备案和维护。[4]
3 药物临床试验管理
药物临床试验管理工作较为复杂，但可按流程的三个部分进行分段。其中试验预备阶段的管理比较简单和相对固定，不易出现难以解决的问题，最复杂而繁琐的阶段为运行和总结阶段。往往运行阶段的问题会成为继承性问题出现在总结阶段而增加处理的难度甚至无法处理而宣告试验失败。[5]
3.1目前运行的试验管理模式
不知从何时，药物临床试验都固定在今天通行的模式，也就是对临床试验整体管理呈横截面式检查管理模式。这样的管理和监查会出现如下几种情节：①参与试验各部门都没有问题或有些部门或专业并没有试验内容；②部分部门出现问题但不体现与其他部门或专业有连带关系的问题；③大部分部门和专业同时出现问题造成混乱。[6]以上情节可以导致两种错误：第一，问题可能在管理监控时间遗漏或不能发现相关联的潜在问题。第二，多种、多个问题同时出现增加管理和解决问题的难度。再有一个弊端就是管理人员在同一时刻要多次转换思维跳跃在各个试验相关专业中，产生失误和顾及不到的结果。综上所述，目前通行的管理模式和这种模式下的管理表格增加了试验管理的复杂性和失误率。[7]
3.2高效的“三线式”管理方法
如果我们把试验工作内容从试验起始点分工，再沿着时间轴贯穿到试验结束，这样就会有了试验管理的延续性和事物逻辑性，出现的问题也有了条理性。比如：我们把药物和物品作为一个关注项目，再按照时间轴跟踪管理就会形成一条药物及物品的流动线和在这条线上各个时刻节点上发生事件的记录；那么把药物临床试验的“各人群”做为第二个管理关注项目，把试验状（态包括安全性、设备情况、不良事件等）做为第三个关注项目，在整个试验的时间段跟踪管理就形成了“三线”管理模式。经过我单位5年的实际运行验证，这种管理有操作简便、条例清晰、容易发现问题而解决问题简便，并且不易出现管理错误的优点。如果形象地理解这种模式，它就如同一列火车，两条铁轨分别是物流线和人群流动线，整列火车就是试验状态，各个交换点和访视点就如同车站。
4 结论
国家食品药品监督管理局作为药物临床试验的终极管理单位，只临床试验管理规范而从未发行统一的模式、模板，这其中深含着以下几个方面的意思：
首先统一模板会限制药物临床试验工作的发展。
其次，各地区有着不同经济基础和管理水平，模板难以完全统一。
另外，统一模板可使真实性和可操作性降低。综上所述，掌握临床试验宗旨的前提下，各研究单位积极创建具有本单位特点的管理模式是今后的发展趋势。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》局令第3号[EB/OL] http：///ws01/cl0053/24473，html，2003-08-06
[2]郭韶洁、赵秀丽.我国药物临床试验质量控制存在若干问题的探讨，中国临床药理学杂志，2013.2.29（2）：155-157
[3]李建民.对我国药物临床试验伦理委员会工作规范化管理的探讨，中国临床药理学杂志，2009.3.25（2）：169-171
[4]元唯要等.药物临床试验机构复核探讨[J].中国临床药理学杂志，2013.4.29（4）310-313
[5]陆明莹等.药物临床试验机构在医院临床试验中的管理职能探讨，中国临床药理学杂志，2013.4.29（4）311-312
1．1做好临床试验前培训在临床试验启动会时，机构质控员与研究者共同学习药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范(GCP)知识、临床试验方案、临床试验的关键点，研究病历及CRF的填写、试验药物管理要求等，明确研究者在药物临床试验过程中的职责分工所在。同时机构质控员给研究者讲解以往质控过程中研究者容易出错的地方，使所有参与该临床试验的研究人员了解GCP、受试者知情同意标准操作规程(SOP)相关知识及试验项目情况。
1．2严格执行“SOP”知情同意书是保障受试者权益的主要措施，若参加临床试验的受试者未签署知情同意书或虽已签署但签署的方式方法不符合GCP签署知情同意书的要求，如签署时间在开始参加临床试验之后，则予以受试者相关检查的免费权益得不到体现;如知情同意书上无受试者、研究者任何一方的联系电话，若受试者在临床试验过程中出现不良事件时，就不能及时向研究者反映，研究者更不能及时给予处理，给受试者的安全带来隐患。因此在临床试验启动会时，机构质控员告知研究者签署知情同意书的三要素，即:“信息、理解与自愿”。具体指临床研究信息的公开、受试者对信息充分的理解、受试者自主自愿的抉择。只有向受试者充分提供信息，确保受试者正确理解信息，受试者自愿抉择及同意后签署的知情同意才是合格的知情同意书。同时知情同意的获得必须在研究最开始时、还未进行任何有关治疗措施前。只有签署知情同意书之后才能进行试验相关操作!姓名及日期都应由受试者签署，不能由研究者代签，确有特殊情况，注明原因。
1．3把好第一例受试者质控针对不同的试验方案要求以及不同的随访时间，机构质控员制定相应的质控计划，做到对点对面的全面监控。要求研究者在每项临床试验入组第一例受试者时及时告知，解答研究者在入组时的疑问，按照本院的质控表格严格对第一例受试者进行质控。同时机构质控员通知监察员进行监查，就质控和监查发现的问题及时与研究者沟通，保证每项临床试验从入组第一例受试者开始就严格按照GCP和试验方案进行。我们发现，做好第一例受试者的质控能为该试验起到很好的规范作用，剩余的试验研究者都能很好的执行试验方案和各项SOP。
1．4严格遵循试验方案
1．4．1熟练掌握入选标准和排除标准。个别研究者对试验方案了解不够透彻和全面，理解不够准确和到位，致使入选受试者的标准存在轻度违背方案的现象。例如，入选标准中明确规定年龄为18～65a，但发现入选了76a的受试者，不符合入选标准年龄一项的要求;大部分临床试验在入选标准中对某些指标进行了明确规定，例如肝功能中天冬氨酸转移酶、丙氨酸转移酶不超过正常值上限的2倍，肾功能中肌酐不超过正常值上限。个别研究者在入选受试者时比较关注对疾病的诊断，对一些指标的具体要求不够重视或了解的不够清晰，导致符合排除标准的受试者筛选进入试验。因此，对入选标准和排除标准的严格把握是避免此类问题发生的关键。在发现此类问题时，机构质控员第一时间与研究者和项目负责人沟通，尽量避免同类问题的重复发生。同时告知研究者，入选不合格病历达20%时，意味着整个试验的失败。
1．4．2制定受试者联系一览表，严格控制随访时间窗。有些研究者对随访的时间窗不够重视，认为只要受试者能回医院进行访视即可，超出访视窗几天无所谓，尤其是在末次访视时，超窗时间更为严重。机构质控员告知研究者访视窗设置对于临床试验科学性的意义。同时与研究护士沟通，采取制定受试者联系一览表方式，将受试者药物编号、姓名、联系电话、负责研究者、随访日期记录在内，并在随访日期前1～2d，研究护士电话提醒需要随访检查的受试者，并通知研究者按时接诊，防止访视时超出时间窗。
1．4．3严格掌握使用其他合并药物试验方案中一般都有规定哪些药物可以合并使用，哪些药物严禁使用。如一项治疗术后疼痛药物，方案中规定试验过程中禁用其他止痛药物或任何的止痛措施，研究者没有按照方案规定开具其他止痛药物或止痛措施，导致病历不合格，予以剔除。机构质控员告知研究者合并药物的重要性，特别是影响到试验药物有效性和安全性判断的药物。经与研究者沟通后，剩余的试验未在发现此问题。
1．5加强试验药物的管理临床试验启动会时，机构质控员对药物管理员进行培训，使药物管理员清楚了解试验药物的发放流程和需要填写的表格。要求药物管理员接收到药物后，按照药物的储藏条件进行保存，并每天记录温湿度。收到研究者的处方后，首先要核对处方上的用法用量是否和试验方案规定一致，对不符合要求的处方，拒绝发药，并与研究者沟通。对符合方案要求的处方按照受试者的入选顺序发放相应编码的药物，并在“试验药物发放记录表”上做详细的记录。对于住院受试者，研究护士给受试者用药后，回收空包装或空安瓿并记录;对于门诊受试者，要求每次回访时，将剩余药物交还药物管理员。试验结束时，药物管理员及时清点并登记剩余药物。机构质控员不定期抽查临床试验用药的发放和使用是否按方案执行。曾发现某临床试验剩余试验药物数量与实际剩余试验药物数量不符合，经询问科室药物管理员和研究护士，查看医嘱，药物不符合的原因是试验方案中规定1号药物每次必须给1粒，2号药物给2粒，而研究医生没有严格按照试验方案，将2号药物开成了1粒。质控员将发现的情况反馈给研究者后，研究护士和药物管理员加强了处方的审核，研究医生开错处方得以及时更正，该试验再未发现试验药物数量不符合现象。
1．6保证临床试验检查结果的真实性、科学性和可溯源性由于本院门诊、住院已经实行了电子化病历管理系统，药物临床试验的各项检验检查、试验药物都可在门诊、住院病历系统开具。为加强临床试验过程的药物管理，机构办公室安装了查询终端，可随时查阅每个受试者的各项数据，便于了解试验进度与质量，为搞好监查提供了便利条件。为了保证临床试验知情同意书的可溯源性，要求研究者须在门诊或住院电子病历病程记录中注明“经告知受试者风险及利益后，受试者自愿参加XX药物临床试验”。机构质控员通过查看受试者的门诊或住院电子病历病程记录以确认受试者参加了药物临床试验，通过核查研究者的医嘱及检验检查结果，可质控研究者入选的受试者是否符合方案要求，试验药物是否正确开据，检验检查是否漏开、多开，受试者随访时间是否超窗、是否合并使用禁用药物、试验过程是否发生不良事件(AE)或严重不良事件(SAE)等，如果发现问题可及时将情况反馈给研究者。试验结束后，机构质控员将CRF与电子病历进行核对以确认CRF上的数据来源于源文件并和源文件一致。
1．7做好三级质控本院制定了三级质控制度，即:每项药物临床研究的研究者为一级质控者，对保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠负主要责任;各专业科室设置一名质控员，实施二级质控，对试验前、中、后期各环节进行监督、检查;药物临床试验机构实施三级质控，机构办公室对临床试验重要环节进行监督及定期检查。但由于本院为新通过机构，刚开展药物临床试验时，研究者质控意识较薄弱，未能有效地实行三级质控。通过机构质控员加强实施质控管理，发现问题及时与研究者、专业负责人沟通，研究者的三级质控意识逐渐增强，一级质控的研究者能严格遵守GCP相关法律法规和试验方案进行临床试验，科室质控员能对本专业开展的药物临床试验进行质控，从而对药物临床试验的全过程能较好的实行质控，使三级质控真正有效的实施、开展。
2结语
吉林省肿瘤医院 吉林省长春市 130012
【摘 要】目的：研究药物临床试验信息化管理系统的建立与应用方法，以期解决传统信息管理模式中的一系列问题。方法：通过建立适用于局域网络环境下的药物临床试验信息化管理系统，使药物临床试验管理质量得到提高。结果：局域网络环境下的药物临床试验信息化管理系统应用于药物临床试验管理中之后，能够展现出多种功能与优点，体现出极高的实用性。结论：信息化管理系统在药物临床试验管理中具有良好的应用价值，可能成为将来的主流管理方式。
关键词 药物临床试验；信息化；管理系统
物临床试验是一种药物系统性研究，其目的在于评价药物的治疗效果以及安全性。而如何做到既保护受试者的权益，又成功完成药物临床试验，保证试验过程规范、试验结果科学可靠，是药物临床试验管理者所重点关注的问题[1]。本次研究即对此展开了探讨，分析药物临床试验信息化管理系统的建立与应用方法。现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 建立药物临床试验信息化管理系统的方法
首先要明确药物临床试验信息化管理系统的结构，具体而言，它是由项目管理模块、机构综合管理模块和系统管理模块组成。其中，项目管理模块包括临床立项、伦理管理、方案维护、受试者管理、质量控制、结题报告六个部分，而机构综合管理则包括人员管理、标准作业程序管理、档案管理、财务管理、药物管理五个部分，系统管理模块则由用户管理、角色管理、码表维护、系统日志四个部分组成[2]。新建立的药物临床试验信息化管理系统要包含以上管理内容。
1.2 应用药物临床试验信息化管理系统的方法
本研究中所构想的药物临床试验信息化管理系统采用用户权限管理模式，将用户与权限分离向分离，用户的权限设置权掌握在系统管理员手中，对此，药物临床试验信息化管理系统的管理员可以根据自身机构的实际情况来设置用户的权限，从而使系统能够适用不同的用户群体，实现其共通性。同时，构想中的药物临床试验信息管理系统还应具有较强的兼容性，能够支持不同IP 地址的访问，但是只有在得到授权的前提下，机构办人员、申办者、研究者等才能够安全访问系统，提取数据。这一设计旨在保护数据不被窃取或大范围扩散，从而保证其安全性、真实性和完整性，实现规范化和信息化的管理[3]。
2 结果
2.1 项目申报与基本信息填写环节展现的优点
合同研究组织或者是申办方在系统申报项目时要填写与试验相关的信息，比如试验项目名称、试验方需编号等。在合同研究组织或者是申办方在药物临床试验信息管理系统中填写项目申报表以及基本信息之后，利用系统的数据共享功能，将有效减少其他机构办事人员重复录入的工作量，提高工作效率以及录入的正确率。除此之外，合同研究组织或申办方通过信息化管理系统能够查看伦理审核进度，据此对后期工作做了合理的安排。而在药物临床试验项目启动之后，合同研究组织或申办方能够通过信息化管理系统来查看项目的进展情况，发现一些问题并及时与研究者进行沟通，协商解决对策。
2.2 项目审核环节展现的优点
本次研究中的伦理审核和机构审核审核都体现出了工作优质的特点。伦理审核的起步点是项目负责人的审核结果，即伦理审核秘书先通过信息化管理系统查看项目负责人对伦理审查申请的审核结果，之后再做进一步的审核。与纸质版申请在各机构部门间传递、审核相比，这种做法将大大节约工作时间，加快审核进度并提高工作效率。而在机构审核方面同样能够展现出以上优点。机构工作人员先查看项目信息、伦理审核结果、递交的相关材料等，之后决定签署项目协议或者拒签项目协议，工作流程得到优化。
2.3 项目管理环节展现的优点
项目管理包括研究者管理、质控员管理、药物管理员的管理、机构办人员的管理等四项。信息化管理系统中的研究者充当着补充项目信息的角色，使试验数据得到实时更新，每一位项目参与者都能够实时了解受试者的情况，能够有效避免协调难、管理混乱等问题。质控员主要负责项目中各个环节的工作质量，比如检查方案执行的符合率、药物的使用情况等。质控员能够通过信息化管理系统查看审核内容，但是不能对审核结果做修改，因此能够保证数据的真实性和准确性。药物管理员的工作是定时抽查试验药物的情况，保证试验药物符合GCP 要求。在应用信息化管理系统之后，药物管理员只需选择药物名称和批号，系统就能够自动生成药物的详细情况，包括试验药物的使用数量、剩余数量以及回收数量等，药物管理工作极少出现差错。机构办人员利用信息化管理系统改变了传统的管理模式，对项目信息、质控工作等各个环节的资料进行信息化控制和调配，从而使临床试验的机构工作流程得到优化。
3 讨论
一般而言，药物临床试验的受试对象为人体，因此，试验必须保证受试者的生命安全以及其他合法权益。在这种要求之下，药物临床试验的管理方式就显得非常重要。本次研究对药物临床试验信息化管理系统的建立与应用方法做了初步的设想，总结出在药物临床试验管理工作中应用信息化管理系统的几项优点，即能够有效提高工作效率、优化工作环节、提高工作质量。而除了以上几个优点之外，最关键、最重要的一点是，药物临床试验信息化管理系统能够促成药物临床试验流程的规范性，使得试验结果以真实、准确的面目呈现出来。基于信息化管理的种种优势，笔者认为在不久的将来，药物临床试验信息化管理将成为一种主流管理模式。
（通讯作者：郝春红）
参考文献
[1] 刘晓芳, 张虹等. 药物临床试验信息化管理系统的应用研究[J]. 中国临床研究,2015,15(03):384-385.
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